CAN催化的一锅法合成螺[吲哚-吡唑并[3，4-b]吡啶]类化合物

丰诚杰 赵尖斌 何 潇 吴春雷

(1.绍兴文理学院 化学化工学院，浙江 绍兴 312000;2.新和成控股集团有限公司，浙江 绍兴 312500;3.嵊州市环境保护监测站，浙江 绍兴 312400)

螺环化合物因其独特的空间立体结构，展现出了广泛的生物活性.尤其是螺环吲哚酮类化合物，在吲哚3号位引入其他的结构后，在很多方面都表现出了极高的生物活性，如抗杜氏利什曼原虫[1]，抗乳腺癌[2]，抑制肿瘤生长[3]，抗病毒[4]，HDM2拮抗[5]，抗菌[6]等.吡唑也是很多药物的核心结构，如塞来昔布、西地那非和羟布宗等.此外，吡唑并嘧啶类化合物由于其独特的活性，也是最近研究的热门，在PI3Kδ受体抑制[7]，抑制柯萨奇病毒活性[8]，抗血小板聚集[9]，抗焦虑[10]等方面有着很多报道.

基于以上原因，将螺环吲哚和吡唑并吡啶结构相结合，所得的物质也能展现出独特的活性.已经有报道以靛红、5-氨基吡唑和1，3-二羰基化合物为原料，合成螺环吲哚-吡唑并吡啶类化合物，所用到的催化剂主要有[NMP]H2PO4[11]、InCl3[12]、PTSA[13-14]等.硝酸铈铵(CAN)作为一种氧化剂，同时也是一种Lewis酸，经常被应用于各种有机反应[15-17]，本文拟以硝酸铈铵为催化剂，取代靛红、5-氨基吡唑和苯甲酰腈三组分一锅法合成了系列螺[吲哚-3，4’-吡唑并[3，4-b]吡啶]类化合物(见图1).

图1 螺[吲哚-3，4’-吡唑并[3，4-b]吡啶]类化合物的合成

1 实验部分

1.1 试剂和仪器

所有试剂均为市售，无需进一步纯化即可使用.NMR在Bruker AVANCE DMX III400 M 上测定;熔点在BUCHI M-560 熔点仪测得.

1.2 螺[吲哚-3，4’-吡唑并[3，4-b]吡啶]类化合物合成的一般步骤

往50 mL三口烧瓶中加入5 mL无水乙醇，再加入靛红(2 mmol)、5-氨基吡唑(2 mmol)和对氯苯甲酰腈(2 mmol)，催化剂硝酸铈铵(0.16g， 0.3 mmol)，80 ℃下搅拌6-8小时.TLC(乙酸乙酯：石油醚=1∶4)跟踪反应完毕，冷却至室温，加入乙酸乙酯萃取三次(3×5mL)，合并有机层，旋蒸除去乙酸乙酯得到粗产物，再用乙醇重结晶，即可得到目标产物.所得产物的核磁图谱表征如下：

6’-(4-氯苯基)-3’-甲基-2-氧代-1’-苯基-1’，7’-二氢螺[吲哚-3，4’-吡唑并[3，4-b]吡啶]-5’-腈(4a)∶淡黄色晶体;m.p.∶272-273 ℃(271-274 ℃)[18];1H NMR (400 MHz，DMSO)∶δ=1.54(s，3H，CH3)，6.95-6.97(m，H，ArH)，7.04-7.08(m，H，ArH)，7.26-7.31(m，2H，ArH)，7.36-7.40(m，H，ArH)，7.49-7.54(m，2H，ArH)，7.57-7.59(m，4H，ArH)，7.63-7.65(m，2H，ArH)，10.25(s，H，NH)，10.70(s，H，NH);13C NMR(100 MHz，DMSO)∶δ=11.8，39.4，40.6，51.4，82.4，99.2，110.2，118.8，123.2，123.9，125.8，127.7，128.9，129.8，131.3，132.7，134.8，135.6，138.0，138.3，141.5，144.9，151.5，178.1.

6’-(4-氯苯基)-1’，3’-二甲基-5-氟-2-氧代-1’，7’-二氢螺[吲哚-3，4’-吡唑并[3，4-b]吡啶]-5’-腈(4b)(new)∶灰白色固体;m.p.∶>300 ℃(318-320 ℃)[18];1H NMR(400 MHz，DMSO)∶δ=1.47(s，3H，CH3)，3.68(s，3H，CH3)，6.89-6.93(m，1H，ArH)，7.08-7.16(m，2H，ArH)，7.64(s，4H，ArH)，10.42(s，1H，NH)，10.66(s，1H，NH);13C NMR(100 MHz，DMSO)∶δ=11.6，35.5，52.1，80.8，96.9，111.0，111.1，113.3，113.5，115.9，116.2，119.1，129.1，131.2，132.6，135.9，136.5，136.6，137.5，138.4，142.4，151.2，158.0，160.4，178.5.

5-溴-6’-(4-氯苯基)-1’，3’-二甲基-2-氧代-1’，7’-二氢螺[吲哚-3，4’-吡唑并[3，4-b]吡啶]-5’-腈(4c)(new)∶灰白色固体;m.p.∶316-317 ℃(317-320 ℃)[18]，1H NMR(400 MHz，DMSO)∶δ=1.47(s，3H，CH3)，3.68(s，3H，CH3)，6.89(d，J=8.0Hz，1H，ArH)，7.40(s，1H，ArH)，7.67(s，4H，ArH)，10.46(s，1H，NH)，10.79(s，1H，NH);13C NMR(100 MHz，DMSO)∶δ=11.6，19.0，35.5，51.7，56.5，80.6，96.8，112.2，114.8，119.1，128.5，129.1，131.3，132.4，132.5，135.8，137.2，138.4，140.6，142.3，151.2，177.9.

6-氯-6’-(4-氯苯基)-1’，3’-二甲基-2-氧代-1’，7’-二氢螺[吲哚-3，4’-吡唑并[3，4-b]吡啶]-5’-腈(4d)(new)∶灰白色固体;m.p.∶321-322 ℃(322-323 ℃)[18];1H NMR(400 MHz，DMSO)∶ δ=1.47(s，3H，CH3)，3.69(s，3H，CH3)，6.95(s，1H，ArH)，7.09(s，1H，ArH)，7.22(s，1H，ArH)，7.64(s，4H，ArH)，10.44(s，1H，NH)，10.81(s，1H，NH);13C NMR(100 MHz，DMSO)∶δ=11.7，35.5，51.2，80.7，96.8，110.3，119.0，122.9，127.2，129.2，131.2，132.5，133.8，135.9，138.4，142.3，142.9，151.1，178.3.

6-溴-6’-(4-氯苯基)-1’，3’-二甲基-2-氧代-1’，7’-二氢螺[吲哚-3，4’-吡唑并[3，4-b]吡啶]-5’-腈(4e)(new)∶灰白色固体;m.p.∶295-297 ℃(295-296 ℃)[18];1H NMR(400MHz，DMSO)∶δ=1.46(s，3H，CH3)，3.68(s，3H，CH3)，7.07(s，1H，ArH)，7.16-7.24(m，2H，ArH)，7.63(s，4H，ArH)，10.44(s，1H，NH)，10.80(s，1H，NH);13C NMR(100MHz， DMSO)∶δ=11.7，35.5，51.3，80.7，96.7，113.1，122.2，125.8，127.5，129.2，131.2，132.5，134.2，135.9，138.4，142.4，143.0，151.1，178.2.

6’-(4-氯苯基)-1’，3’，5-三甲基-2-氧代-1’，7’-二氢螺[吲哚-3，4’-吡唑并[3，4-b]吡啶]-5’-腈(4f)(new)∶白色粉末;m.p.∶315-317 ℃(315-316 ℃)[18];1H NMR(400 MHz，DMSO)∶δ=1.44(s，3H，CH3)，2.25(s，3H，CH3)，3.68(s，3H，CH3)，6.80(d，J=7.6Hz，1H，ArH)，7.00(d，J=7.6Hz，1H，ArH)，7.05(d，J=8.0Hz，1H，ArH)，7.64(s，4H，ArH)，10.33(s，1H，NH)，10.52(s，1H，NH);13C NMR(100 MHz，DMSO)∶δ=11.58，19.01，21.08，35.40，51.53，56.49，81.51，97.46，109.79，119.18，126.07，129.13，129.78，131.24，131.98，132.68，135.15，135.69，138.27，138.88，142.36，150.76，178.28.

6’-(4-氯苯基)-1’，3’-二甲基-2-氧代-1-苯基-1’，7’-二氢螺[吲哚-3，4’-吡唑并[3，4-b]吡啶]-5’-腈(4g)∶白色粉末;m.p.∶296-297 ℃(296-298 ℃)[18];1H NMR(400 MHz，DMSO)∶δ=1.56(s，3H，CH3)，3.72(s，3H，CH3)，6.79(m，1H，ArH)，6.81(m，1H，ArH)，7.20-7.30(m，4H，ArH)，7.50(s，1H，ArH)，7.60-7.70(m，6H，ArH)，10.54(s，1H，NH);13C NMR(100 MHz，DMSO)∶δ=11.8，35.5，51.3，81.1，97.0，109.5，119.0，124.5，126.0，127.0，129.0，129.2，129.8，130.4，131.3，132.5，133.9，134.5，135.9，138.4，142.4，150.9，176.2.

6’-(4-氯苯基)-1’，3’-二甲基-2-氧代-1’，7’-二氢螺[吲哚-3，4’-吡唑并[3，4-b]吡啶]-5’-腈(4h)∶白色粉末;m.p.∶271 ℃(270-272 ℃)[18];1H NMR(400 MHz，DMSO)∶δ=1.43(s，3H，CH3)，3.68(s，3H，CH3)，6.91(d，J=7.6Hz，1H，ArH)，7.03(d，J=7.6Hz，1H，ArH)，7.18(d，J=5.6Hz，1H，ArH)，7.24-7.26(m，1H，ArH)，7.64(s，4H，ArH)，10.35(s，1H，NH)，10.62(s，1H，NH);13C NMR(100 MHz，DMSO)∶δ=11.6，35.4，51.5，81.4，98.3，110.0，119.1，123.1，125.6，129.1，129.5，131.2，132.7，135.0，135.7，138.3，141.4，142.3，150.8.

6’-(4-氯苯基)-5-氟-3’-甲基-2-氧代-1’-苯基-1’，7’-二氢螺[吲哚-3，4’-吡唑[3，4-b]吡啶]-5’-腈(4i)∶浅黄色晶体;m.p.∶294-295 ℃(295-297 ℃)[18];1H NMR(400 MHz，DMSO)∶δ=1.59(s，3H，CH3)，6.94-6.97(m，H，ArH)，7.12-7.20(m，H，ArH)，7.25-7.27(m，H，ArH)，7.37-7.41(m，H，ArH)，7.50-7.53(m，2H，ArH)，7.57-7.60(m，4H，ArH)，7.64-7.66(m，2H，ArH)，10.38(s，H，NH)，10.78(s，H，NH);13C NMR(100 MHz，DMSO)∶δ=11.7，51.9，81.8，98.7，111.1～111.2，113.4-113.7，116.2-116.4，118.8，124.1，127.8，128.9，129.8，131.4，132.7，135.7，136.2～136.3，137.6，138.1，138.2，144.8，151.8，158.0，160.4，178.2.

6’-(4-氯苯基)-3’，5-二甲基-2-氧代-1’-苯基-1’，7’-二氢螺[吲哚-3，4’-吡唑并[3，4-b]吡啶]-5’-腈(4j)∶浅黄色晶体;m.p.∶268-269 ℃(268-270 ℃)[18];1H NMR(400 MHz，DMSO)∶δ=1.56(s，3H，CH3)，2.28(s，3H，CH3)，6.83-6.85(m，H，ArH)，7.09-7.11(m，2H，ArH)，7.39-7.40(m，H，ArH)，7.49-7.53(m，2H，ArH)，7.58-7.60(m，4H，ArH)，7.64-7.67(m，2H，ArH)，10.29(s，H，NH)，10.65(s，H，NH);13C NMR(100 MHz，DMSO)∶δ=11.7，21.1，39.3～40.6，51.5，82.6，99.3，110.0，119.0，123.9，126.2，127.7，128.9，129.8，130.0，131.4，132.2，132.8，134.8，135.6，138.0，139.0，145.0，151.4，178.1.

6’-(4-氯苯基)-6-氯-3’-甲基-2-氧代-1’-苯基-1’，7’-二氢螺[吲哚-3，4’-吡唑并[3，4-b]吡啶]-5’-腈(4k)∶浅黄色晶体;m.p.∶329-330 ℃(328-330 ℃)[18];1H NMR(400 MHz，DMSO)∶δ=1.58(s，3H，CH3)，6.98-6.99(m，H，ArH)，7.12-7.14(m，H，ArH)，7.31-7.33(m，H，ArH)，7.37-7.41(m，H，ArH)，7.49-7.53(m，2H，ArH)，7.58-7.60(m，4H，ArH)，7.63-7.66(m，2H，ArH)，10.40(s，H，NH)，10.94(s，H，NH);13C NMR(100 MHz，DMSO)∶δ=11.8，39.3，40.6，51.2，81.8，98.6，110.4，118.8，123.0，124.0，127.4，127.8，129.0，129.8，131.4，132.6，133.4，134.0，135.7，138.1，138.2，142.9，144.8，151.7，178.0.

6’-(4-氯苯基)-1，1’-二苯基-3’-甲基-2-氧代-1’，7’-二氢螺[吲哚-3，4’-吡唑并[3，4-b]吡啶]-5’-腈(4l)∶浅黄色晶体;m.p.∶266-267 ℃(265-267 ℃)[18];1H NMR(400 MHz，DMSO)∶δ=1.68(s，3H，CH3)，7.21-7.25(m，H，ArH)，7.34-7.47(m，5H，ArH)，7.51-7.55(m，4H，ArH)，7.58-7.70(m，8H，ArH)，10.50(s，H，NH);13C NMR(100 MHz，DMSO)∶δ=12.0，15.5，18.4，19.3-40.6，51.3，82.2，98.8，109.6，118.8，121.4，124.1，124.7，126.1，127.0，127.8，129.0，129.1，129.8，130.0，130.5，131.4，131.5，132.5，133.6，134.4，135.8，138.2，138.3，142.4，144.9，151.6，176.0.

6’-(4-溴苯基)-5-氟-3’-甲基-2-氧代-1’-苯基-1’，7’-二氢螺[吲哚-3，4’-吡唑并[3，4-b]吡啶]-5’-腈(4m)∶白色粉末;m.p.∶329-330 ℃(330-332 ℃)[18];1H NMR(400 MHz，DMSO)∶δ=1.58(s，3H，CH3)，6.96(s，1H，ArH)，7.12-7.16(s，1H，ArH)，7.25(d，J=6.8Hz，1H，ArH)，7.40(s，1H，ArH)，7.50-7.58(s，6H，ArH)，7.72(d，J=8.0Hz，1H，ArH)，10.37(s，1H，NH)，10.78(s，1H，NH);13C NMR(100 MHz，DMSO)∶δ=11.7，51.9，81.8，98.7，111.1，111.2，113.4，113.7，116.2，116.4，118.8，124.1，124.4，127.8，129.8，131.6，131.8，133.0，136.2，136.2，137.6，138.1，138.2，144.8，151.8，158.0，160.4，178.2.

6’-(4-溴苯基)-3’，5-二甲基-2-氧代-1’-苯基-1’，7’-二氢螺[吲哚-3，4’-吡唑并[3，4-b]吡啶]-5’-腈(4n)∶白色粉末;m.p.∶335-336 ℃(335-337 ℃)[18];1H NMR(400 MHz，DMSO)∶δ=1.56(s，3H，CH3)，2.28(s，3H，CH3)，6.84(d，J=8.4Hz，1H，ArH)，7.10(d，J=6.8Hz，2H，ArH)，7.39(t，J=7.2Hz，1H，ArH)，7.49-7.59(m，6H，ArH)，7.72(d，J=8.4Hz，2H，ArH)，10.29(s，1H，NH)，10.64(s，1H，NH);13C NMR(100 MHz，DMSO)∶δ11.7，21.1，51.5，82.5，99.3，109.9，118.9，123.9，124.3，126.2，127.7，129.8，130.1，131.6，131.9，132.2，133.1，134.8，138.0，138.3，138.9，144.9，151.5，178.1.

6-溴-6’-(4-溴苯基)-1’，3’-二甲基-2-氧代-1’，7’-二氢螺[吲哚-3，4’-吡唑并[3，4-b]吡啶]-5’-腈(4o)∶灰白色固体;m.p.∶296-297 ℃(295-296 ℃)[18];1H NMR (400MHz，DMSO)∶δ=1.46(s，3H，CH3)，3.68(s，3H，CH3)，7.07(s，1H，ArH)，7.16-7.24(m，2H，ArH)，7.63(s，4H，ArH)，10.44(s，1H，NH)，10.80(s，1H，NH);13C NMR(100 MHz，DMSO)∶δ=11.7，35.5，51.3，80.7，96.7，113.1，122.2，125.8，127.5，129.2，131.2，132.5，134.2，135.9，138.4，142.4，143.0，151.1，178.2.

2 结果与讨论

首先，选取靛红、3-甲基-1-苯基-吡唑5-氨和对氯苯甲酰腈三组分反应为模型，对影响反应的催化剂、溶剂、反应时间及温度做了优化选择(表1).当反应不加催化剂时，反应时间即使延长到24 h，反应仍很难进行(投料1).然后分别选取了ZnCl2，FeCl3和硝酸铈铵(CAN)作催化剂，做了对比，在其他条件一样时，CAN表现出了较高的催化活性(投料2，3，4).接着，对反应溶剂做了筛选，从表1可看出乙醇适合该反应(投料4，5，6，7).最后对催化剂用量作考察，发现15%mol量的CAN就足够促使反应顺利完成(投料9).

表1 不同反应条件对合成螺[吲哚-3，4’-吡唑并[3，4-b]吡啶]类化合物的影响

在上述筛选得出较佳反应条件后，利用不同取代基的三个反应底物组合合成得到了15个螺[吲哚-3，4’-吡唑并[3，4-b]吡啶]类化合物，结果见表2.反应过程中，利用TLC跟踪至反应结束，将反应液冷却至室温，过滤可得粗产物，再经无水乙醇重结晶提高纯度.从表2中可看出，靛红上的取代基，不管是吸电子还是供电子，均能使反应顺利进行.

表2 螺[吲哚-3，4’-吡唑并[3，4-b]吡啶]类化合物的合成

此外，我们对该反应可能的机理做了推导(图2)，在催化剂CAN作用下，苯甲酰腈先和靛红发生了Knovenagel反应得到缩合产物5，随后中间体5和5-氨基吡唑再进行了Michel加成反应得到过渡态6，最后脱水得到目标产物4.

图2 螺[吲哚-3，4’-吡唑并[3，4-b]吡啶]合成的可能反应机理

3 结论

综上所述，本文主要研究了螺[吲哚-3，4’-吡唑并[3，4-b]吡啶]类化合物的合成.通过对反应条件的优化选择得到了较佳合成工艺，即以乙醇为溶剂，15%mol量的硝酸铈铵为催化剂，回流6～8 h，靛红、5-氨基吡唑和苯甲酰腈三组分一锅法合成目标产物，通过变换底物合成了15个化合物，均通过核磁分析表征.本方法具有操作简便、条件温和以及环境友好的特点.