乳腺浸润性导管癌的X光影像与分子分型及其组织学分级的相关性研究

刘克 王胜林

浸润性导管癌(Invasive ductal carcinoma，IDC)是最常见的乳腺癌病理类型，约占总数的4/5以上[1]。在临床实践中，通过对肿瘤组织免疫组化指标情况进行分子分型，指导临床治疗和判断预后已是共识。乳腺癌预后与肿瘤的组织学分级密切相关，病理组织学分级级别越高表示分化程度越低，肿瘤扩散风险越大，早期治疗越容易失败[2]，X光影像学检查作为乳腺疾病的常用检查手段，能够根据病灶的特异性征像在一定程度体现出不同类型病灶之间的某些差异，这使得参照X光影像学特征推测不同分子亚型及相应的组织学分级程度，进而有助于治疗和预后判断成为可能。

1 资料和方法

1.1 资料收集

收集2019年1月—2019年12月期间承德医学院附属医院及保定市第一中心医院收治，且病理学诊断为乳腺浸润性导管癌的患者临床资料。纳入标准：(1)女性患者；(2)术前行X光影像学检查且摄片清晰显示病灶处肿块影像；(3)均术后病理诊断为IDC且行免疫组化分析。排除标准：(1)男性患者；(2)X光摄像图片质量差；(3)X线摄片中病灶处未清晰显示肿块影像；(4)术前有放疗或化疗病史。最终符合纳入标准的样本数量共233例，241处病灶，其中8例含有2处病灶，患者年龄为24～84岁，平均(53.8±12.1)岁。参照2019版中国临床肿瘤学会乳腺癌诊疗指南(CSCO BC指南)推荐方法将本研究241处IDC病灶分为五组，其中HER-2阳性(HR阴性)33处，HER-2阳性(HR阳性)45处，三阴型36处，Luminal A 74处，Luminal B(HER-2阴性)53处。按照病理组织学分级分为两组，中高分化组190处，低分化组51处。

1.2 乳腺X光摄像方法

采用MGU-1000D(日本TOSHIBA)及MAMMOMAT Inspiration(德国SIEMENS)全数字乳腺钼靶X线机设备。每位患者均行乳腺X光影像学检查，摄片时，嘱患者正确摆放乳腺腺体位置，针对病灶部位、大小、位置等特殊情况，常规头足轴(Craniocaudal，CC)位及内外侧斜(Mediolateral oblique，MLO)位不能充分显示病灶信息时，加做外内侧(Lateromedial，LM)位、内外侧(Mediolateral，ML)位等，必要时采用局部腺体加压放大摄影等特殊技术。选用auto-filter模式进行曝光。通常摄像条件在27～32 KV，25～69 mAs范围之间。

1.3 乳腺X光摄像图像分析

由两名具有多年乳腺钼靶阅片经验的资深影像科医师单独进行阅片分析，结果出现分歧时，经协商最终得出结论，报告书写参考美国放射学会的乳腺影像报告和数据系统，内容包括肿块大小(最大径≤2 cm、最大径>2 cm)，形态(圆形、卵圆形及不规则形)，边缘(光整、小分叶、模糊及星芒征)，肿块类型(单纯肿块、肿块合并结构扭曲、肿块合并恶性钙化、肿块同时合并结构扭曲及恶性钙化)以及乳腺分型(脂肪型、散在纤维腺体型、不均匀致密型、致密型)等。

1.4 2019版CSCO BC指南分子分型方法以及组织学分级方法

采用2019版CSCO BC指南推荐方法进行分子分型[3]，即：(1)HER-2阳性(HR阴性)：HER-2(+)、ER(-)、PR(-)、Ki-67(任何)；(2)HER-2阳性(HR阳性)：HER-2(+)、ER(+)、PR(任何)、Ki-67(任何)；(3)三阴型：HER-2(-)、ER(-)、PR(-)、Ki-67(任何)；(4)Luminal A：HER-2(-)、ER(+)、PR(+)高表达、Ki-67低表达；(5)Luminal B型(HER-2阴性)：HER-2(-)、ER(+)、PR(-)或低表达、Ki-67高表达。

组织学分级方法参照Not-tingham Combined Histologic Grade[4]，按照病变组织的危险程度分为高、中、低分化组，将常规病理组织学分级为I级，Ⅰ～Ⅱ级及Ⅱ级者归为中高分化组，Ⅱ～Ⅲ级及Ⅲ级者归为低分化组。

1.5 统计学分析

应用SPSS 21.0软件对本次研究进行统计学分析，计数资料用例数和率表示，组间比较采用卡方检验或Fisher确切概率法，相关性采用Cramer′sV系数进行评价，采用多因素逐步Logistic回归分析病理组织学分级的影响因素，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基于CSCO BC指南不同分子亚型间X光影像学的对比

五组分子亚型间的X光影像学特征表现在腺体分型、肿块类型及肿块边缘特征等方面存在统计学差异(P<0.05)(表1)。其中，三阴型多出现在散在纤维型的腺体类型(50.0%，18/36)中。比较其余分子亚型，三阴型多表现为单纯肿块(83.3%，30/36)且肿块边缘光整(52.8%，19/36)，而淋巴结转移(25.0%，9/36)比例较低，差异具有统计学意义(P<0.05)(图1)。

2.2 241处IDC病灶不同组织学分级组间的X光征像对比

241处IDC病灶中，两组别在腺体分型、肿块类型及肿块边缘特征等方面存在统计学差异(P<0.05)(表2)。对比中高分化组，低分化组IDC病灶多出现在腺体密度较低的散在纤维腺体型中(37.3%，19/51)。X线影像多呈单纯肿块型(52.9%，27/51)且边缘多光整(31.4%，16/51)。

图1 右侧乳腺浸润性导管癌的钼靶影像(三阴型)Figure 1 Molybdenum target image of invasive ductal carcinoma of the right breast(Three-negative type)Note：A.CC position；B.MLO position.A Simple lump with nearly-round shape，clear margin and no obvious malignant calcification was seen in the upper external quadrant of the right breast(arrow 1)，and metastatic lymph nodes could be seen in the ipsilateral axilla(arrow 2).

表1 241处IDC病灶不同分子亚型组间的X光征像对比[ n(%)]

表2 241处IDC病灶不同组织学分级间的X光征像对比[ n(%)]

2.3 IDC病理组织学分级低分化的影响因素分析

以受检病灶是否为低分化组作为因变量，将全体变量纳入自变量进行多因素Logistic回归分析。结果显示，肿块边缘特征是辨别低分化组IDC病灶的独立危险因素(P<0.05)(表3)。其中肿块边缘呈小分叶者相对于边缘光整者，病灶为低分化组的风险降低(OR=0.235，95%CI：0.082～0.672)；肿块边缘模糊者相对于边缘光整者，病灶为低分化组的风险降低(OR=0.124，95%CI：0.044～0.350)；肿块边缘呈星芒征者相对于边缘光整者，病灶为低分化组的风险降低(OR=0.209，95%CI：0.071～0.620)。

2.4 分子分型与组织学分级的相关性

241处IDC病灶分子分型与组织学分级分布情况见表4，不同分子亚型的组织学分级构成存在统计学差异，分子分型与组织学分级具有相关性(V=0.482，P<0.001)，其中三阴型的低分化组占比(63.9%，23/69)及Luminal A的中高分化组占比(97.2%，72/74)显著高于其余组别。

表4 分子分型与组织学分级的相关性分析[ n(%)]

表3 影响IDC组织学分级中低分化组的多因素分析

3 讨论

当前针对乳腺癌诊疗的临床工作中，乳腺癌分子分型的判断已是诊疗常规和基本要求，是制定个性化治疗策略的基础之一，本研究着重分析乳腺浸润性导管癌病灶的典型肿块X线征像与分子分型及组织学分级之间的关系，剔除部分X线影像肿块未显示、单纯存在恶性钙化和(或)结构扭曲等病例。

乳腺癌典型X光影像学征像包括肿块形态不规则，边缘模糊、边缘呈小分叶或星芒征、恶性钙化等，且多伴有淋巴结转移。边缘模糊、小分叶或呈星芒征形成原理为癌细胞浸润腺体内部间质，同时伴有乳腺小管以及纤维组织的增生，反映肿瘤组织向周围存在浸润现象。研究证实边缘呈星芒征多见于ER/PR阳性表达的分子亚型中，且易见于侵袭性弱的中高分化组[5-6]。考虑原因可能是由于癌细胞的扩散受到周围间质纤维结缔组织的反应性增生限制。恶性钙化多发生于乳腺导管内，与肿瘤细胞的增殖代谢有关。研究证实恶性钙化与HER-2的阳性表达呈正相关性，多表现为线样或段样分布的细小多形性钙化或细线样分支状钙化[7-8]。本研究的36处三阴型IDC病灶X光影像中，肿块合并恶性钙化占比(11.1%，4/36)显著低于其余亚型，结果与梁晓燕等[9]一致；肿块边缘模糊(16.7%，6/36)及边缘呈星芒征方面(11.1%，4/36)占比较低，也可能提示三阴型肿瘤恶性程度较高，呈较强的侵袭性，预后效果不佳，这与本研究中三阴型低分化组占比高(63.9%，23/36)相符合。在淋巴结转移方面，本研究中三阴型的淋巴结转移率(25.0%，9/36)低于其余四组，结论与李庆霞等[10]相近，分析影响淋巴结转移的因素较多，不排除受病患年龄、病程长短及病灶原发象限位置等因素影响。

既往研究提示乳腺密度是乳腺癌的独立危险因素，且乳腺密度低的女性乳腺癌的患病率较高[11]。胡从依等[12]研究结果显示年龄小于45岁的患者乳腺癌不同分子分型间乳腺密度存在统计学差异，其中HER-2过表达型密度相对偏高，三阴型密度较低。本研究中三阴型腺体密度显著低于其余亚组(P<0.05)，多为散在纤维腺体型(50.0%，18/36)；其余分子亚型组间比较无统计学差异。综合考虑腺体密度可能与ER及PR的表达存在负相关性，并与HER-2的表达相关。

ER、PR、HER-2及Ki-67是具代表性的肿瘤生物学指标。性激素受体ER、PR正常存在于乳腺上皮细胞中，细胞发生癌变时，ER和PR常出现全部或部分缺失。若癌变乳腺细胞仍呈ER和PR阳性，多提示病变预后较好，内分泌治疗效果显著[13]。HER-2在正常乳腺细胞中呈低表达，过度表达表示预后差。Ki-67是细胞G0期不表达的非组蛋白，其高表达提示肿瘤细胞增殖活跃，多与高核级及高侵袭性有关，预后差[14]。分子分型由ER、PR、HER-2及Ki-67不同阳性表达组合构成，不同分子亚型的乳腺癌预后存在理论差异。本研究中五组分子亚型在低分化组中占比存在显著差异，三阴型(63.9%，23/36)占比较大而Luminal A型(3.9%，2/74)占比较小，提示三阴型的患者预后较差，而Luminal A亚型的患者治疗效果较好。

综上所述，通过对241处IDC病灶的X光影像进行不同分子分型及组织学分级对比分析，结果显示组间均存在一定程度的差异性。其中三阴型多见于散在纤维腺体分型中，典型X光影像表现为边缘清楚的肿块特征，而其余四组分子亚型在X光影像学表现中缺乏明显特异性，提示了X光影像学的局限性。

本研究的局限之处：(1)本次为回顾性分析研究，样本总体例数相对较少；(2)本研究设计过程中，没有考虑患病年龄、激素情况及民族差异等可能的影响因素，将今后研究中进一步完善。