局部晚期宫颈癌放射治疗对直肠功能影响的研究进展

秦伟 何义富 常娜 钱立庭 黄大兵 综述 崔亚云 审校

放射治疗是无法接受手术的宫颈癌患者的主要治疗方法[1]。然而接受放疗的宫颈癌患者放射性肠炎的症状发生率明显升高，其生活质量显著下降。放射线不仅能导致盆腔受照器官的炎性反应，使患者的免疫功能下降，同时还可以破坏直肠细胞的功能，损伤其DNA甚至导致细胞死亡[2-5]。引起放射性直肠炎(Radiation proctitis，RP)发生的原因有很多，近年来关于局部晚期宫颈癌放射治疗后直肠毒副反应的报道越来越多，也越来越受到临床上的重视[6]。本文对于接受放射治疗的局部晚期宫颈癌患者，引起其放射性直肠炎的因素做一综述。

1 体外放疗技术的不同

宫颈癌的放疗是外照射和内照射的结合。其中外照射包括普放、3D-CRT、IMRT及3D-IGBT等，体外照射技术的进步提高了局部晚期宫颈癌患者的局控率，并且IMRT和3D-IGBT可以减少放射性直肠炎的发生率[7-9]。Okazaki等[10]对103例接受外照射联合近距离治疗的宫颈癌患者进行了回顾性分析，发现Ⅱ期以上患者2年生存率为85%，无进展生存率仅87%；而Ⅱ期宫颈癌的无进展生存率可高达94%。盆腔危及器官的晚期放射毒副反应有下降倾向，以直肠和膀胱较明显。Fisher特性分析发现高危临床靶体积(HR-CTV)D90和D98剂量与无局部复发及放射性直肠炎发生率呈正相关。这些数据表明，在IMRT、3D-IGBT和近距离联合治疗中，IMRT和3D-IGBT对局部肿瘤控制有积极作用，同时减轻了放射治疗导致的直肠毒副反应，这为多机构前瞻性研究提供了验证。翟安军等[11]分析了96例局部晚期宫颈癌患者，并随机分为普放组和IMRT组，观察RP的出现时间及严重程度，发现普放组高于IMRT组。IMRT治疗基于普通外照射，加强了对肿瘤的局部控制，严格限制的放疗危及器官(Organ at risk，OAR)的剂量，明显降低放射性直肠毒副反应。杨东明等[12]通过分析90例宫颈癌(Ⅱ期b以上)患者，分别做三维适形放疗(3D-CRT)、固定野静态调强放疗(IMRT)和容积旋转调强放疗计划(VMAT)放疗计划并进行剂量学对比，结果显示中晚期宫颈癌患者采用容积旋转调强放疗在靶区剂量适形度和保护危及器官方面较其他两种方案具有一定优势。陈斌等[13]评价了中晚期宫颈癌68例，结果显示IMRT组患者的急性RT较轻，说明接受IMRT治疗时，直肠的照射剂量较低、受照体积较小，最终降低了RT的出现。IMRT已作为宫颈癌的常规治疗手段，临床上广泛应用。

2 腔内照射方式的多样性

有学者对三维腔内照射和二维腔内照射进行了比较，发现宫颈癌患者选择三维腔内照射可以明显降低毒副反应的发生率[14]。晏俊芳等[15]在比较宫颈癌患者CT图像引导腔内放射治疗和常规腔内放疗对直肠剂量的影响基础上，发现两组RT发生率差异明显，三维腔内放疗更有利于危及器官的保护。Sung等[16]评价了IMRT结合三维腔内治疗的局部晚期宫颈癌患者且生存期超过4年，发现该治疗方式组有较低的RT发生率。Vojtisek等[17]将257例无法手术的晚期宫颈癌患者接受三维后装结合IMRT放疗治疗的疗效和副反应进行系统性评价，高危临床靶体积(HTV)D90平均剂量为(87±5.1)Gy，直肠作为危及器官(OAR)，其D2 cm3为(62.6±6.9)Gy，位于(38.2～77.2)Gy的计划范围内，未见4级毒性反应，3级毒性反应仅2例，98.4%患者达到局部缓解，说明使用三维后装治疗可以获得高的局部控制率和有限的放射性直肠炎发病率。Horeweg等[18]对155例ⅠB-ⅣA期宫颈癌患者进行回顾性研究，发现接受三维图像引导的后装治疗的患者，其5年局部控制率为90.4%，严重的直肠毒性发生率仅3.3%，结果显示三维后装放疗结合IMRT会降低直肠毒副反应。

3 直肠受照点剂量、受照体积及剂量体积值的差异

很多临床研究对接受放疗的宫颈癌患者进行分组分析，发现直肠的受照剂量是RT发生的关键因素[19]。Kadoya等[20]观察11例宫颈癌的患者，使用不同的照射方式，并对其直肠剂量学进行评价，证实DIR参数能比较准确地预测放射性肠炎的发生，剂量改变与直肠毒副反应呈正相关。有部分国内学者对宫颈癌放疗进行研究，发现体外照射剂量的增加可以提高直肠粘膜的炎性分级，当体外射线剂量高于30 Gy后，患者出现里急后重和腹泻等症状，提示直肠粘膜功能下降[21]。DICRU点剂量的平均剂量在(3.19±0.85)Gy时，直肠粘膜功能出现下降趋势，但国内外仍无统一的剂量阈值。薛涛等[22]研究19例局部晚期宫颈癌接受放疗的患者，对直肠的毒副反应进行分析，发现直肠D2cc和DICRU点的平均剂量是重要参考指数。Okazaki等[10]回顾性分析103例接受放疗的宫颈癌患者，显示先进的照射技术使受照射直肠剂量减少从而降低放射性直肠炎的风险。刘丽琼[23]对50例已完成全盆腔外照射的宫颈癌患者进行直肠剂量研究，分析照射剂量与直肠粘膜反应的关系，发现体外照射可对直肠粘膜造成损伤，放射性直肠反应随体外照射剂量的增加而增强。

宫颈癌接受放疗时，降低直肠受照体积可减轻放射性肠炎的发生。郑敏等[24]收集2014年2—9月在四川省肿瘤医院治疗的47例宫颈癌根治性放疗的患者，分析了影响毒副反应的因素及远期疗效，发现直肠受照射体积≤60 cm3时直肠D1 cm3为(587.60±192.43)cGy，发现直肠受照体积的增加明显增强毒副反应。Mazeron等[25]通过对接受放疗的960例局部晚期宫颈癌患者的直肠受照体积与RT的相关性进行比较，中位随访时间25.4个月，平均DICRU、D0：1 cm3、D2 cm3分别为(66.2±9.1)Gy、(72.9±11.9)Gy、(62.8±7.6)Gy。剂量体积的增加与单点的严重程度和直肠毒副反应(1～4级)的总发病率的增加相关(P<0.001)。Probit模型显示D2 cm3、D0：1 cm3和DICRU与发生1～4级、2～4级和3～4级直肠事件的概率明显相关。体积剂量>69.5 Gy，Ⅱ级以上RT的概率>10%，其等效D2 cm3为69.5 Gy(P<0.0001)。根据D2 cm3水平进行分组，将患者分为高剂量亚组与低剂量亚组，比较后发现高剂量亚组的患者在出血、直肠炎、瘘管和直肠总发病率方面的预后较差。D2 cm3≥75 Gy组3年发生瘘的风险12.5%，而低剂量组为0～2.7%(P>0.001)。D2 cm3<65 Gy发生直肠炎的风险比D2 cm3≥65 Gy低两倍，差异有统计学意义。照射技术的日趋发展，临床上有越来越多的方法限制直肠的照射剂量和剂量体积并对之进行评价。Mazeron等[26]的研究结果显示HR-CTV D90剂量达到81.4 Gy以上，局部肿瘤控制较好的患者达90%。2006年GEC-ESTRO建议直肠受照剂量的评价指标为D0.1cc(0.1cc体积接受的最大剂量)、D1cc、D2cc和D5cc，因此受照体积值得临床重视。

4 放射治疗联合手术、化疗的治疗方式

目前已有报道显示化疗联合放疗可以提高局部晚期宫颈癌的RP发生率，特别是局部晚期宫颈癌盆腔淋巴结清扫术后放疗的患者，其RP发生率显著增加。如宫颈癌盆腔淋巴结清扫手术中对淋巴血管网的分布进行破坏或阻断，致使术后的直肠供血功能及淋巴回流造成直接影响，放射线对直肠受照组织近期或远期的作用亦能导致RP的发生。临床上有学者认为分期手术，即通过手术获取病理明确影像学检查可疑淋巴结阳性病灶或者切除肿大淋巴结用以指导临床靶区勾画，可以延迟放疗时间并不明显增加放化疗副反应。Angioli等[27]前瞻性研究数据结果则提示放射治疗晚期宫颈癌可能会影响手术方式。而手术方式及部位的不同又会影响放射性直肠炎的治疗，但手术及术后放疗是否加重放射性直肠炎的发生，需要对更多的临床数据进行分析。李晓娟等[28]综合评价了70例CCRT治疗的宫颈癌患者，按不同治疗方式进行分组分析，IMRT组和VMAT组RT发生率无统计学差异。Sun等[29]回顾性研究了756例ⅠB2-ⅡB期宫颈鳞癌，认为手术加术后放疗可以增加放射性直肠毒副反应的风险(OR=1.7，P=0.006)。Wang等[30]分析73例局部晚期宫颈癌患者，发现化疗联合放疗影响RT的发生。有文献认为化学治疗结合放射治疗提高临床RP的发生率。但化疗对直肠功能的影响目前报道较少，也无定论[31]。

5 小结与展望

目前临床上对宫颈癌患者发生RT的研究渐多，但各文献的数据分析结果差异较大。通过对近10年的参考文献进行研究发现局部晚期宫颈癌的分期、病理及体外照射和腔内治疗方式等都存在不同，但体外照射剂量、受照体积及剂量体积、腔内放疗方式等为RP明确影响因素。所以局部晚期宫颈癌患者设计合理的治疗方案和照射技术，可以提高无瘤生存，降低直肠毒副反应，进一步改善患者的生存质量。