动态对比增强磁共振成像对肺癌纵隔淋巴结转移的初步研究

焦志云 杜芳 何玲 袁保锋

随着人们健康观念的转变，低剂量胸部CT进行早期肺癌的筛查越来越被广泛接受，因此发现了许多早期可切除性肺癌患者[1]。术前对于纵隔有无淋巴结的转移评估是十分必要的，因为它影响着肺癌的准确分期、手术切除范围、是否进行纵隔淋巴结清扫等治疗手段的选择[2]。以往对肺癌是否伴有纵隔淋巴结的转移主要依靠CT来观察纵隔淋巴结的大小及形态，无法从功能层面进行判断，因此往往不能得到满意的结果；而动态对比增强磁共振成像(DCE-MRI)不仅能提供纵隔淋巴结的信号、大小及形态，还可以提供更多的功能信息及一些定量参数，更有利于对纵隔淋巴结进行定性及定量诊断。迄今为止，已有DCE-MRI对于体部不同部位转移淋巴结诊断价值的报道[3-4]，但是DCE-MRI定量参数对于肺癌纵隔淋巴结转移的诊断文献鲜少报道。鉴于此，本研究旨在探讨DCE-MRI在肺癌纵隔淋巴结转移的鉴别诊断价值，并与CT及组织病理学进行对照，以期为临床提供一种无创性评价肺癌纵隔淋巴结转移的新技术手段。

1 资料与方法

1.1 临床资料

回顾性分析我院2019年1月—2020年6月术前均行胸部CT、DCE-MRI扫描、术后病理诊断为肺癌的41例患者的临床及影像资料，9例因磁共振扫描伪影较多排除，最终纳入32例，包括男11例，女21例，年龄43～72岁。腺癌22例，鳞癌6例，其它病理类型4例。共清扫纵隔淋巴结116枚，其中转移21枚，无转移95枚。本研究方案已通过我院医学伦理委员会批准，所有患者均已签署磁共振检查知情同意书。

1.2 CT检查设备及扫描方法

使用德国西门子公司Somatom Definition AS 128层螺旋CT，行层厚5 mm、层间距5 mm的容积扫描，管电压120 kv，有效管电流约为280 mAs，螺距1.2，准直器厚度为0.6 mm，重建层厚为1 mm。扫描范围从肺尖到肺底先行常规平扫，部分增强患者再经肘静脉注射非离子型对比剂优维显(370 mgI/mL)80～100 mL，注射流率为5.0 mL/s，运用对比剂自动跟踪技术确定动脉期扫描时间，升主动脉层面设立监测点，启动监测扫描，当监测点阈值达到120 HU时开始扫描，成像参数同常规平扫。

1.3 MRI检查设备及扫描方法

采用美国GE Discovery MR 750W 3.0 T磁共振扫描仪；8通道相控阵表面线圈。检查前对所有患者进行呼吸节律训练及屏气训练；患者取仰卧位，足先进，双手上举高于头顶，戴上耳塞，将线圈上缘对准肩胛骨上缘放置，收紧腹带使线圈与前胸紧贴，将呼吸门控置于患者腹部线圈下；连接高压注射器。

常规MRI：冠状位T2WI(SSFSE)：屏气扫描，TR=1 500 ms、TE=68 ms；矩阵=256×256；扫描时间=26 s。横轴位T2WI脂肪抑制：呼吸门控技术，采用Propeller-FSE，TR=12 000 ms、TE=75 ms；矩阵=320×320；NEX=2；扫描时间=48 s。视野(Field Of View，FOV)=420 mm×420 mm；层厚=6 mm；层间距=2 mm；层数=20。

DCE-MRI：采用LAVA序列及并行采集技术。多翻转角的T1WI蒙片扫描：TR=4.4 ms，TE=2.1 ms，层厚=5 mm，层间距=1 mm，视野=400 mm；矩阵=320×192；NEX=1；翻转角=3°、6°、9°、12°、15°；每组扫描时间7 s，每组扫描20层，总扫描时间35 s；T1WI动态增强扫描序列：翻转角=15°，其余参数同多翻转角的T1WI蒙片扫描。在注射对比剂前先采集1～2期平扫图像，注射对比剂的同时继续进行无间隔重复扫描，采集过程中均为自由呼吸。经肘静脉高压注射0.1 mmol/kg钆双胺注射液，流率3 mL/s。

1.4 图像分析和后处理

由2名具有胸部影像诊断经验的放射科高年资主治医师共同阅片。CT/MRI诊断标准：以淋巴结短径大于1 cm，边缘不规整，密度/信号不均匀，中央有坏死，增强可见不均匀强化等特点综合判断为转移性淋巴结，首先行CT分析，之后行MRI+DCE分析，意见不一致时经讨论达成一致。DCE后处理在Omni-Kinetics软件进行，将动态增强图像进行3D非刚性运动校正，选用Extended Tofts Linear双室模型进行计算，获得渗透性相关参数：容积转运常数(Volume transfer constant，Ktrans)、速率常数(Rate constant，Kep)、血管外细胞外容积分数(Ve)。ROI放置原则：ROI放置于强化最明显的区域(参照常规T2WI及T1WI增强图像)，避开血管、坏死液化区和伪影，手动勾画ROI，所选ROI尽可能包括最大的信号均匀区，测量3次并取平均值。

1.5 影像图像与手术、组织病理对照

为准确定位CT及MRI图像中的淋巴结，严格按照1996年美国癌症联合会/国际抗癌联盟(American Joint Committee on Cancer/Union for International Cancer Control，AJCC/UICC)胸部淋巴结分组标准，CT及MRI图像中可识别的纵隔淋巴结与手术中切除并送病理的淋巴结进行定位、匹配。外科医生手术及病理科医生所见的淋巴结数量要多于MRI图像中所观察到的，这种情况下我们选择手术中及病理所见淋巴结中最大的淋巴结与MRI图像上所观察到的淋巴结相对应。例如，如果手术中胸外科医生在第5组发现4枚淋巴结，并送病理科检查，结果病理科医生诊断其中3枚是非转移性淋巴结，而1枚是转移淋巴结，而影像科医生在MRI图像中观察到的淋巴结少于4枚，那么我们认为MRI图像中最大的那个淋巴结是转移淋巴结。

1.6 统计学分析

运用SPSS 22.0软件进行数据统计分析，采用Shapiro-Wilk法对计量资料进行正态性检验，计量资料均不符合正态分布，以中位数和四分位数表示。转移性淋巴结与非转移性淋巴结的DCE-MRI定量参数Ktrans、Kep、Ve值的比较采用Mann-WhitneyU检验。以病理诊断结果为金标准，绘制ROC曲线，计算曲线下面积(AUC)，根据最大约登指数(约登指数=敏感度+特异度-1)确定最佳诊断界值，评价各参数值对纵隔淋巴结转移的诊断效能，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者基本情况及纵隔淋巴结检出结果

32例肺癌患者中，共有12(37.5%)例患者出现纵隔淋巴结转移。共清扫纵隔淋巴结116枚，其中转移21枚，无转移95枚。对照送检淋巴结，CT检出116枚，常规MRI检查16枚淋巴结因体积较小未检出，将其定为非转移淋巴结；DCE-MRI定量评估淋巴结116枚，部分较小淋巴结DCE-MRI相关参数测量时需结合CT判断相应区域。

2.2 纵隔淋巴结影像学表现

转移性淋巴结形态多饱满、圆隆，部分边缘毛糙，短径多大于1 cm，在CT上密度稍低且不均匀，部分中央可见坏死，增强扫描可见环形强化，在MRI上T2WI不均匀高信号，DWI为高信号，动态增强扫描见环形强化或不均匀强化；非转移性淋巴结形态大都扁长，边缘光滑，短径多小于1 cm，CT上密度稍高，增强扫描轻度均匀强化，在MRI上T2WI稍高信号，在DWI为高、等或低信号，动态增强扫描轻度均匀强化。以淋巴结形态、大小、密度/信号、强化方式等作为综合判断标准，21枚转移性淋巴结中，CT误诊7枚、MRI误诊4枚；95枚非转移性淋巴结中，CT误诊13枚、MRI误诊5枚，CT、MRI+DCE诊断肺癌纵隔淋巴结是否转移的总准确率分别为82.8%、81.9%(表1)。

表1 影像学检查诊断纵隔淋巴结转移的结果

2.3 DCE-MRI各测量参数值在转移性淋巴结与非转移性淋巴结间的比较

转移性淋巴结的Ktrans、Ve值高于非转移性淋巴结，差异有统计学意义(P<0.05)；Kep值在转移性淋巴结与非转移性淋巴结之间差异无统计学意义(P>0.05)(图1，表2)。

表2 转移性淋巴结与非转移性淋巴结之间DCE-MRI各测量参数比较

2.4 DCE-MRI各定量参数诊断效能的比较

以病理结果为金标准绘制Ktrans、Kep、Ve的ROC曲线(图2)，Ktrans、Kep、Ve参数的诊断阈值及效能见表3。Ktrans、Kep、Ve的AUC分别为0.764、0.549、0.816，可知定量参数Ktrans、Ve的AUC在0.7以上，具有一定的诊断效能，找出最佳诊断界值分别为0.117 min-1和0.074，Ktrans的敏感性和特异性为87.37%和66.67%，Ve的敏感性和特异性为75.79%和90.48%。

3 讨论

目前对纵隔淋巴结转移的定性定量的主要方法仍然依赖于组织病理学检测，但因其有创性和存在一定的并发症，临床应用受限。因此，寻找一种无创、准确、在活体上可重复实施、能获取纵隔淋巴结定性定量与功能信息、并可用于临床肿瘤早期诊断的检查方法，已成为现代肿瘤学与影像学研究关注的热点和亟待解决的研究问题。胸部CT是目前临床上应用最广泛的检查技术，多以病变的形态学改变及强化方式为主要影像学诊断依据，但其准确性较低[5]。Li等[6]研究表明，根据CT提供的形态学标准判断纵隔良恶性淋巴结往往不能得到满意的结果。因此本研究以淋巴结短径大于1 cm，边缘不规整，密度不均匀、中央有坏死，增强不均匀强化或环形强化等特点综合判断为转移性淋巴结，明显提高了诊断的准确率。MRI通过分析淋巴结大小、形态、边界、内部信号，尤其结合DWI信号和动态增强强化方式等能对淋巴结的良恶性作出初步判断[7]。因此，磁共振对于可显示的纵隔淋巴结的定性诊断有一定优势。21枚转移性淋巴结中，CT误诊为非转移性淋巴结7枚、MRI误诊4枚；95枚非转移性淋巴结中，CT误诊为转移性淋巴结13枚、MRI误诊5枚，CT、MRI+DCE诊断肺癌纵隔淋巴结是否转移的总准确率分别为82.8%、81.9%，两者大致相仿。

DCE-MRI是通过静脉注射对比剂评价组织血管特性的一种功能成像方法，可通过定量参数Ktrans、Kep及Ve对肿瘤组织的血流信息进行定量评估[8]。Ktrans值取决于微血管生成及血管通透性；Ve值取决于微血管外组织细胞外间隙大小；Kep值反应了单位时间内对比剂回流进入微血管的量，三者的关系为：Kep=Ktrans/Ve。理论上转移性淋巴结的内部结构紊乱、新生血管较多、通透性高、细胞外间隙减小，Ktrans、 Kep、Ve值均应较非转移性淋巴结有不同程度的增高。但实际研究结果差异较大[9-11]。关于肺癌纵隔淋巴结转移DCE-MRI定量参数的研究报道鲜有，本研究结果显示，转移性淋巴结的Ktrans、Ve值高于非转移性淋巴结，这与Yan等[12]发现头颈部转移性淋巴结的Ktrans，Ve值均高于良性淋巴结的研究结果相一致。这是因为Ktrans值随着新生血管血流量的增加、渗透性的升高、血管表面积的扩大而增加，所以转移性淋巴结中肿瘤增生活跃、血供丰富、内皮细胞不完整造成Ktrans值较高。Ve代表了对比剂在血管外-细胞外间隙(Extravascular-extracellular space，EES)的分布，间接地反映了血管壁的通透性。Yu等[13]认为Ve取决于肿瘤细胞增殖和微坏死的综合效应，微坏死常发生在恶性肿瘤和转移性淋巴结中，其研究结果显示Ve值在直肠癌周围转移性淋巴结组高于非转移性淋巴结组，这与本研究的结果相一致。Hompland等[14]在小鼠模型中应用DCE-MRI证实，伴淋巴结转移的组织液流速较不伴淋巴结转移的高，组织液间压增高，在定量参数中表现为Ktrans和Ve值增高，此结论与我们的研究结果相一致。Kep为注入对比剂一段时间以后，扩散到EES内的对比剂回流到血管空间的速率，可反映肿瘤血管生成的特征，从理论上讲肿瘤的分化程度减低，肿瘤血管壁结构发育越不成熟，微血管管壁通透性越高，对比剂就越容易从组织血管外间隙返流入血管内，但本研究结果显示Kep在转移性淋巴结与非转移性淋巴结间无统计学差异，可能与淋巴结内肿瘤细胞的生长进展不一致，淋巴结的分化程度不同，受血流灌注时间和空间上不平衡分布及细胞成分复杂等多种因素的共同影响造成，也可能由于淋巴结体积较小、微血管分布不均匀，病变发展过程中EES环境复杂多变等因素。有研究表明[15]，正常淋巴结中的DCE-MRI显示出特征性的异质性模式，可以区分淋巴结的外周和中央部分。因此，转移性淋巴结的异质性更容易引起各定量参数的不稳定性。关于Ve、Kep值与转移性淋巴结的相关性尚需进一步的深入研究。本研究以病理结果为金标准绘制Ktrans、Ve的ROC曲线，得到Ktrans、Ve的AUC分别为0.764、0.816，找出Ktrans、Ve最佳诊断界值为0.117 min-1和0.074，判断纵隔淋巴结转移Ktrans的敏感性和特异性为87.37%和66.67%，Ve的敏感性和特异性为75.79%和90.48%。

本研究中的不足之处为纳入样本量较小，部分统计学数据偏倚较大，DCE-MRI对纵隔小淋巴结的测量往往准确度不高。总之，由于设备、参数、伪影、图像变形等因素的影响，功能性MRI缺乏标准化结果。因此，现阶段DCE-MRI对纵隔淋巴结转移还需要进行大量的深入研究才能适用于临床推广。