基于数据挖掘分析浆细胞性乳腺炎外治法的用药规律

王 帅,王宽宇，孔祥定，陈 静

(1黑龙江中医药大学·黑龙江 哈尔滨 150040；2黑龙江中医药大学附属第一医院·黑龙江 哈尔滨 150040)

浆细胞性乳腺炎(PCM)是非哺乳期发生的以乳腺导管扩张和浆细胞浸润为主要病理基础的慢性、非细菌性炎症病变。多数患者有先天乳头凹陷，多因乳晕部的肿块就诊，肿块化脓溃破后脓中夹有脂质样物质，易反复发作，形成窦道或瘘管，经久难愈，全身炎症反应较轻[1]。中医学浆细胞性乳腺炎属于“乳痈”范畴，因其脓液中含有脂质样物质，也称为“粉刺性乳痈”。西医治疗本病的措施可以分为手术疗法和以抗生素、糖皮质激素为主，偶见抗结核治疗的保守疗法。中医药治疗粉刺性乳痈方法多样，且在本病的治疗中充分发挥了中医外科的优势，疗效显著，如拖线、挂线、敷贴、药捻、垫棉、箍围、引流、冲洗等，均是本病治疗中的重要手段[2]。故本研究旨在通过相关中医外治法文献相关信息的进行数据处理，总结出治疗浆细胞性乳腺炎的中医外科特色制剂的用药规律。

1 资料与方法

1.1 资料来源 文献来自《中国期刊全文数据库(CNKI)》数据库和万方数据库中收录的1990年1月—2020年8月中药外治法治疗浆细胞性乳腺炎的有关研究文献。

1.2 检索策略 在CNKI数据库和万方数据库中采用计算机检索与人工检索并用方式进行搜索，检索词包括“浆细胞性乳腺炎”“粉刺性乳痈”“中医药外治法”等。检索结果按发表时间排序，检索期限1990年1月—2020年8月。

1.3 文献纳入标准 ①文献中处方治疗含有疗效确切的中医外科治法，将处方按照临床表现分为溢液期、肿块期、脓肿期和瘘管期处方。②文献中诊断符合浆细胞性乳腺炎超声诊断标准、浆细胞性乳腺炎乳腺钼靶诊断标准并排除其它乳腺良、恶性肿瘤。

1.4 排除标准 ①不符合纳入标准的处方。②用于治疗浆细胞性乳腺炎合并其他疾病的处方。③治疗方法为内服汤剂、丸剂、胶囊、中成药等非中医外科特色制剂的处方。④处方不完整。

1.5 药物规范化处理 为确保数据掘结果的准确性，录入处方遵循论文处方中完整及明确的药物组成；未明确药物组成参照《中华人民共和国药典》2020版、《中医外科特色制剂》2008版作统一规范处理。

1.6 处方数据 经过纳入标准及排除标准筛选出符合要求的处方，利用EXCEL制作数据库，制作完成后由2人核对，将数据库导入SPSS Modeler进行数据分析，用“Apriori”模块关联规则。将数据库导入SPSS进行系统聚类分析。

2 研究结果

2.1 高频药物分析 本研究对肿块期处方的125味中药、化脓期处方的108味中药和瘘管期处方的87味中药进行频数分析，将频率前10位的项集列为高频药物。频率为该药物频数除以药物总频数的百分比。肿块期、化脓期和瘘管期高频药物见表1。

表1 各期高频药物(前10 位)

2.2 关联分析 基于Apriori算法在传统中医外治法治疗基础上提取置信度>90%、提高度>1的关联规则。瘘管期因数据过多故提取支持度>30%的关联规则。肿块期、脓肿期、瘘管期的关联规则见表2。选取频数大于10的药物进行药物关系网络构建，线条越粗代表两药间关联度越强，见图1。

表2 关联规则的药物组合

图1 各期药物关系网络图

2.3 聚类分析 肿块期、脓肿期和瘘管期选取频数前10名药物制作成数据库导入 SPSS系统进行聚分析。肿块期根据数据分为4大类，分别是清热解毒药物、消肿排脓药物、燥湿理气化痰药物和散结消肿止痛药物，结合系统聚类分析将肿块期结果分为7小类，见图2。瘘管期和化脓期根据数据分为3大类，分别为提脓祛腐收湿药物、祛腐生肌药物和清热解毒药物，脓肿期和瘘管期结果分为4小类和3小类，见图3，图4。

图2 肿块期药物系统聚类分析树状图

图3 脓肿期药物系统聚类分析树状图

图4 瘘管期药物系统聚类分析树状图

3 讨论

浆细胞性乳腺炎依据其所处阶段不同可分为溢液期、肿块期、脓肿期、瘘管期，依病变程度采取不同的措施治疗，未溃偏重内治，已溃偏重外治。溢液期主要采取内治，肿块期一般以内治为主，外治为辅，脓肿期和瘘管期则当外治法为主，内治为辅。针对目前诸多医家对浆细胞性乳腺炎病的认识，可采取疏肝清热、温阳化痰、泄肝清胃、益气扶正等治法辨证论治，将内治与外治相结合，选取合理的治疗方案。

3.1 肿块期

3.1.1 高频药物分析 本研究通过高频药物项集研究表明，肿块期高频药物为黄柏、大黄、白芷、甘草、生天南星、姜黄、天花粉、苍术、厚朴、陈皮。黄柏为肿块期极具代表性的中药，其味苦性寒，具有清热燥湿、泻火解毒、除骨蒸之功效。《医学入门》曰：“黄檗，治眼赤、鼻齄、喉痹及痈疽发背，乳痈脐疮亦用”。黄柏具有抑菌抗炎、抗真菌、免疫调节、抗氧化、降血压和降血糖等药理作用。小檗碱通过抑制 NF-κB信号转导，降低促炎细胞因子IL-1β、IL-6、干扰素-γ和 TNF-α的表达[3]。浆细胞性乳腺炎病变组织周围富含炎症细胞，与正常乳腺组织相比，PDM中的IFN-γ和IL-12A上调，表明促炎细胞因子可能在PDM疾病的进展中起重要作用[3]。大黄、白芷、甘草、生天南星、姜黄、天花粉、苍术、厚朴、陈皮药物均有抗菌消炎、解热镇痛、免疫调节等作用。

3.1.2 关联规则分析 肿块期药物关联规则挖掘出6条强关联规则，围绕黄柏、大黄、甘草、黄柏、白芷、赤芍、青黛、姜黄、天花粉。肿块期病情表现多样，需辨阴阳而论治。肿块期阳证患者乳腺肿块局部可出现红肿，范围逐渐扩大，乳房局部疼痛不适，全身症状较轻。半阴半阳证患者乳腺肿块红热疼痛症情缓解，肿胀范围局限，形成僵硬肿块，不易消散。以楼丽华、卞卫和[4]为代表认为，虽其表现为红肿热痛化脓之阳热证候，然其本寒也，治病求本，温通治之，其病必瘥。故药物组合以清热泻火解毒为主，加辛温之药以散滞行瘀，根据病情进行合理配伍。黄柏清热燥湿、泻火解毒，大黄苦寒泻火、活血散瘀，青黛清热泻火、凉血解毒，赤芍清热凉血、活血祛瘀，皆为清热泻火解毒药物。姜黄性辛偏温味苦，以行气活血止痛，白芷性辛温，以燥湿排脓，甘草性甘平，解毒以调和诸药。清热解毒药与行气活血燥湿相互配伍，前者以消法为主，后者以托法、补法为主，体现了肿块期期的治疗用药特点。

3.1.3 聚类分析 肿块期根据数据系统聚类分析分为，分别是清热解毒药物、消肿排脓药物、燥湿理气化痰药物和散结消肿止痛药物。肿块期第1、6类为散结消肿止痛药物姜黄、天花粉、天南星；肿块期第2、3、5类为清热解毒药物黄柏、大黄、甘草；肿块期第4类药物为燥湿理气化痰药物苍术、厚朴、陈皮；肿块期第7类为消肿排脓药物白芷。本病多属阳证，若临床上服大量苦寒泻火之剂，外敷清凉消肿之药或者使用大量抗生素之后，使红热疼痛症情缓解，炎症局限，形成僵硬肿块，不易消散，即为阳证转化为半阴半阳证的表现。以楼丽华、卞卫和[4]为代表认为，该病其本在瘀、乳汁壅塞不通，而乳性清寒，其瘀为寒瘀，温之则通，通则不痛，通则无瘀，无瘀何以化脓成瘘，应属阴证。据患者病情因人制宜辨证论治，选取药物进行个性化治疗。

3.2 脓肿期和瘘管期治疗

3.2.1 高频药物分析 脓肿期高频药物为升丹、煅石膏、黄丹、滑石粉、大黄、白芷、炉甘石、甘草、血竭、冰片。瘘管期高频药物为升丹、煅石膏、炉甘石、血竭、煅龙骨、象皮、黄丹、滑石粉、冰片、大黄。对毒性药物而言，用药应合理配伍谨慎使用，故本文以其经典成方为代表。代表药物升丹、煅石膏组成红升丹制剂，其是临床常用外科制剂。红升丹制剂(九一丹、八二丹和五五丹等)促使坏死组织脱落，还调节创面局部生长因子含量，显著增加 IL-2R、IL-6、TNF-α 含量，且它们的动态变化与创面炎症反应程度呈直线正相关，说明升丹提毒祛腐作用机制可能是通过调节创面局部肉芽组织中生长因子而发挥作用[5]。由黄丹组成的红油膏稀释液能提高创面肉芽中 TNF-α含量, 从而介导创面炎症反应, 促进炎症细胞浸润, 具有增强抗炎作用的效果[6]。

除去提脓祛腐药物，祛腐生肌药物煅石膏、炉甘石、血竭、煅龙骨、象皮和清热解毒药物滑石粉、甘草、大黄、冰片。血竭促进表皮修复作用，Liu等[7]研究显示，给予龙血竭治疗的大鼠，其背部伤口面积明显缩小、表皮生长较快、血管内皮生长因子(VEGF)水平明显升高，提示龙血竭通过增加VEGF 水平，促进了表皮的生长，从而使得伤口愈合。

3.2.2 关联规则分析 脓肿期药物关联规则挖掘出7 条强关联规则，围绕滑石、升药、铅丹。肉腐成脓，肿块软化而为脓肿，此时应及时将脓肿切开引流，若有腐肉、脓液残留则需采用提脓祛腐法进行治疗，脓熟后在局部麻醉下进行小切口切开引流，根据脓腔选择相适宜的蘸上升药与煅石膏配伍的八二丹或九一丹的药线引流，铅丹配伍的红油膏外敷，保证脓液引流通畅。或行扩创术，术中打开脓腔，清除各脓腔间隔，将坏死组织彻底清除。乳头凹陷并与脓腔相通者需切开乳管至乳头，并配合乳头矫形术。术后创腔每日换药，根据生长情况，采用九一丹、八二丹和红油膏纱布进行换药以达提脓祛腐、生肌收口之效。祛腐阶段采用九一丹祛腐红油膏纱条盖贴，腐去新生阶段改用生肌散、红油膏、白玉膏盖贴。升丹、铅丹拔毒提脓生新，滑石祛湿敛疮，药物配伍使用以提脓祛腐，腐肉去则新肉生。瘘管期关联规则分析瘘管期药物关联规挖掘出7条强关联规则，围绕血竭、冰片、象皮、煅龙骨、炉甘石。浆细胞性乳腺炎后期，常形成与乳头孔相通的瘘管，这是乳晕周围僵块反复肿痛或化脓，经久不愈的主要原因。瘘管期外治法多样，分为适用于瘘管单发较浅的瘘管的切开法、适用于病灶区域大、炎症剧烈、脓腔多的盾构切开法、与乳头楔形切开法相结合适用于乳头先天凹陷的乳头矫形法,适用于病灶范围较大或病灶与乳头孔相通但乳头凹陷不严重的拖线法、适用于较深瘘管的挂线法和适用于深层瘘管、空腔的垫棉绑缚法。手术术后创面敞开换药，先祛除创面脓腐，待脓腐渐祛，改用生肌膏药，使创面肉芽组织从基底部长起。术前多应用金黄膏敷贴、药线九一丹引流，术后脱腐阶段应用红油膏、八二丹、九一丹去腐生新, 术后收口阶段应用生肌敛疮药物。煨脓长肉是指在腐去肌生、肌平皮长之时，通过药物外敷，经疮周皮肤和创面肉芽组织的吸收，发挥药疮交互作用，局部温通气血，培补正气，增强抗病防御能力，使创面脓液变稠变多，并保持创面的湿润，从而起到润肤、收敛、生肌之用[8]。血竭、象皮、锻龙骨敛疮生肌，冰片清热止痛，炉甘石收湿敛疮，充分发挥煨脓长肉的作用。

3.2.3 聚类分析 瘘管期和脓肿期根据数据分为3 大类，分别为提脓祛腐收湿药物、生肌止痛药物和清热解毒药物，脓肿期和瘘管期结果分为是4小类和3小类。脓肿期第1类为清热解药物大黄、甘草、白芷。脓肿期第2、4类为提脓祛腐收湿药物升丹、铅丹、滑石粉、煅石膏。脓肿期第4类为生肌止痛药物冰片、炉甘石、血竭。瘘管期第1类清热解药物大黄。瘘管期第2类为提脓祛腐收湿药物升丹、铅丹、滑石粉、煅石膏。瘘管期第3类为生肌止痛药物冰片、炉甘石、血竭、煅龙骨、象皮。在高浓度时(五五丹)具有使炎性组织发生凝固性坏死而崩解的作用，从而达到祛腐的目的，而在低浓度时(九一丹)则有刺激肉芽生长的作用，表现出生新的功能[1]。五五丹药捻插入窦道至脓腔深处，以腐蚀管壁，至脓液减少后用八二丹、九一丹药线，脓净则改用生肌散纱条，直至愈合。因红升丹为汞制剂，铅丹为铅制剂，在临床上使用提脓祛腐药需依据“腐净药停”的用药原则，当创面坏死组织脱净，应停用此类药物，不能长时间、大范围使用，肾功能障碍者禁用。

4 结语

综上所述，本研究运用数据挖掘方法对《中国期刊全文数据库(CNKI)》数据库和万方数据库中中药外治法治疗浆细胞性乳腺炎相关文献进行高频药物、关联规则、聚类分析研究。肿块期药物关联规则挖掘出6 条强关联规则，围绕黄柏、大黄、甘草、黄柏、白芷、赤芍、青黛、姜黄、天花粉。脓肿期药物关联规则挖掘出7 条强关联规则，围绕滑石、升药、铅丹3种药物。瘘管期药物关联规挖掘出7 条强关联规则，围绕血竭、冰片、象皮、煅龙骨、炉甘石。肿块期辨阴阳选用散结消肿止痛药物、清热解毒药物、燥湿理气化痰药物和消肿排脓药物。脓肿期和瘘管期选用清热解毒药物、提脓祛腐收湿药物和生肌止痛药物。本研究指导临床医生根据病情分期，个体化选择外用药物，为浆细胞性乳腺炎外治法提供了更为全面系统的临床指导。