辅酶Q10 氯化钠注射液联合沙库巴曲缬沙坦钠治疗难治性心力衰竭34 例疗效观察

曹俊达，刘秋连，刘海龙，袁向阳，王琦，曹原

九江市第一人民医院，江西 九江 332000

心力衰竭是由多种原因引起心脏结构或功能的异常受损，导致心脏收缩或舒张功能障碍的一种慢性、自发性、进展性的复杂疾病［1］。近十几年来，随着国家医疗水平的提高，患有心脏病患者的生存期得以延长，心力衰竭的患病率呈持续上升趋势［2］。人口老龄化及多种慢性病共存患者数量的急速增加，导致难治性心衰患者呈指数增长，80 岁以上患者心衰患病率达12%［3］。此类患者常需反复、长期接受住院治疗。沙库巴曲缬沙坦钠有不错的治疗效果，但部分难治性心力衰竭患者治疗效果仍欠佳［4］。本研究通过在口服沙库巴曲缬沙坦钠的基础上，增加辅酶Q10 氯化钠注射液静脉滴注，以期观察辅酶Q10 氯化钠注射液联合沙库巴曲缬沙坦钠治疗难治性心力衰竭的临床疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017 年12 月至2019 年11 月在九江市第一人民医院住院治疗的难治性心力衰竭患者66 例。男性40 例，女性26 例，年龄（66±13.5）岁，年龄范围53～80 岁，两组患者的年龄、性别、心率（HR）、血氧饱和度（SpO2）、体重指数（BMI）、收缩压（SBP）、舒张压（DBP）、纽约心功能分级（NYHA）、N 末端B 型利钠肽原（NT-proBNP）比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。本研究获得九江市第一人民医院伦理委员会批准（20171003），全部病人均自愿参加本研究并签署知情同意书。本次研究对象的纳入标准为：（1）已服用沙库巴曲缬沙坦钠≥3 个月；（2）纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级为Ⅱ级～Ⅳ级；（3）符合难治性心力衰竭的诊断标准；（4）未合并严重的脑实质及其他重要脏器的严重疾病患者；（5）具有良好的依从性，自愿完成全部疗程治疗。排除标准为：（1）有血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）治疗相关禁忌的既往病史患者；（2）合并急性冠状动脉综合征（ACS）、严重低血压、心源性休克（CS）、心律失常、病毒性心肌炎等其他心脏疾病患者；（3）合并有慢性阻塞性肺疾病（COPD）、肺癌、未治愈的肺结核等呼吸系统疾病患者；（4）合并严重的肝肾功能不全等全身各系统疾病患者；（5）对本药物过敏、围产期妇女患者。

1.2 方法

将66 例患者按随机数字表法分为观察组34 例、对照组32 例。两种患者均严格按照《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》对其进行临床评估，尽量识别出此次心力衰竭发生的病因和诱因，干预其危险因素（肥胖、高血压病、血脂异常、糖尿病、控烟和限酒等），去除其诱发因素（控制感染、纠正心律失常、限钠摄入等），以及口服沙库巴曲缬沙坦钠片（Novartis Pharma Schweiz AG，国药准字J20190002，规格：100 mg/片）25～200 mg/次，2 次/d，口服加标准化（利尿剂、β 受体阻断剂、醛固酮受体拮抗剂、洋地黄等药物）的个体治疗。观察组在此基础上增加辅酶Q10 氯化钠注射液（西南药业股份有限公司，国药准字H20061135，规格：250 mL:辅酶Q10 5 mg 与氯化钠2.25 g）静脉滴注，1 瓶/d，连续使用21 d。治疗期间按照病人病情需要，不断优化常规心衰治疗方案，并密切观察和妥善处置药物不良反应及其他意外情况。

1.3 观察指标

在患者入院时及治疗第21 天时，详细记录患者临床症状、体征及临床疗效和心功能评估相关指标［心率（HR）、左室射血分数（LVEF）、左心室舒张末期内径(LVEDD)、每分钟输出量（CO）、N末端B 型利钠肽原（NT-proBNP）］。同一指标至少重复核查一遍,由资深医生/技师完成。

1.4 疗效判定标准

临床疗效参考《中药新药临床研究指导原则》中拟定的相关标准，将疗效评定分为显效、有效及无效［5］。显效:治疗后,患者的心功能恢复正常，或心功能分级提高幅度≥2 级；有效：治疗后，患者心功能分级提高1 级；无效：治疗后，患者心功能分级未发生改变甚至增加，临床症状、体征无改善或加重。总有效率=（显效例数+有效例数）/总例数×100%。

1.5 统计学方法

SPSS 23.0 对研究数据进行统计分析，针对计量资料，以表示，采用t检验；若组间计数资料以率（%）表示，采用χ2检验，以P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 症状、体征及临床疗效对比

两组患者经21 d 的治疗，患者临床症状、体征均有不同程度的好转，表现为呼吸困难、疲乏、水肿等症状的减轻或消失，食欲、24 h 尿量的增加；但观察组患者的临床症状和体征改善情况要好于对照组。对照组32 例患者中，临床疗效为显效、有效和无效患者的例数分别为11 例、12 例、9例，其治疗的总有效率仅为71.88%。观察组34 例患者中，治疗疗效为显效、有效和无效患者的例数分别为16 例、12 例、6 例，其治疗的总有效率为82.35%。两组患者临床疗效相比，观察组患者治疗总有效率要明显好于对照组，见表2。

表1 两组患者的一般资料比较（）

表1 两组患者的一般资料比较（）

表2 两组临床疗效比较［例（%）］

2.2 两组患者心功能评估指标对比

入院时两组患者HR、LVEF、LVEDD、CO 及NT-proBNP 相比，P＞0.05。一个疗程结束时观察组患者的HR、LVEDD、BNP 下降高于对照组；治疗后观察组患者的LVEF、CO 升高高于对照组，且均差异有统计学意义（P＜0.05），心功能评估指标改善明显，见表3。

2.3 治疗的安全性

两组患者各有1 例出现上腹部不适症状，给予口服泮托拉唑钠肠溶胶囊后症状消失。观察组有1例患者出现一过性荨麻疹，未行特殊处理，2 d 后症状消失。对照组有1 例合并血肌酐逐渐升高患者，经积极护肾及停用沙库巴曲缬沙坦钠后仍不能改善，肾内科会诊后行长期透析治疗。两组患者的不良反应发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

难治性心力衰竭是临床非常常见的急危重症，很大一部分患者虽经标准化的抗心力衰竭治疗后，患者症状和体征仍不能得到很好的改善，甚至持续恶化，致使心力衰竭高再住院率、高死亡率［6］。慢性心衰5 年死亡率高达50%［7］。Folkers K 等［8］研究发现，心力衰竭患者心肌内的辅酶Q10 含量明显降低，而且心力衰竭越重，其含量越低。Molyneux S L 等［9］研究发现，心力衰竭患者血液中辅酶Q10 的浓度是心衰死亡率的独立预测因子，而及时补充辅酶Q10 可以使心功能得以改善。因此，外源性输注辅酶Q10 可能是治疗难治性心衰的一种新策略。沙库巴曲缬沙坦钠是由缬沙坦和脑啡肽酶抑制剂两种药物组成的复方制剂，McMurray J J 等研究显示［10］，与依那普利相比较，沙库巴曲缬沙坦钠使主要复合终点（心血管死亡和心衰住院）风险下降20%。

研究结果表明，在积极干预危险因素、去除诱发因素和标准化心衰治疗的基础上，采用辅酶Q10氯化钠注射液联合沙库巴曲缬沙坦钠治疗难治性心力衰竭的方法，经过一个正规疗程的治疗，两组患者临床症状、体征均有不同程度的好转。表现为呼吸困难、疲乏、水肿等症状的减轻或消失。食欲、24 h 尿量的增加。但观察组患者的临床症状和体征改善情况要好于对照组。在根据治疗前后NYHA 心功能分级的总有效率方面，观察组总有效率明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），这与国内外多项研究结果相一致［11-12］。

研究结果表明，在口服沙库巴曲缬沙坦钠的基础上，通过外源性补充辅酶Q10，可以减慢心率，减少心肌耗氧；缩小左心室舒张末期内径，改善心脏功能；增加左室射血分数，增加每搏输出量；增加每分钟输出量，提高全身组织灌注水平。这可能一方面与辅酶Q10 本身具有降低血管外周阻力作用相关，另一方面通过阻止过氧化物与NO 的代谢，进而提升血管内皮细胞中NO 的浓度，间接的起到舒张血管平滑肌的作用相关［13］。与此同时，也与沙库巴曲缬沙坦钠中脑啡肽酶抑制剂升高血管活性肽水平发挥协同作用，使得心脏泵血更容易，每搏输出量和每分钟输出量增加。

NT-proBNP 是一种由心室分泌的心脏神经激素，NYHA 分级与血浆NT-proBNP 水平呈正相关，且是预后独立危险因素［14］。因此，在临床上，NTproBNP 对心力衰竭患者的诊断、病情监测、治疗指导和预后评估方面起着重要作用［15］。本研究中两组患者的NT-proBNP 值都较治疗前有明显下降，证明沙库巴曲缬沙坦钠用于治疗难治性心力衰竭有一定的疗效，同时观察组的NT-proBNP 下降更为明显，这说明辅酶Q10 氯化钠注射液联合沙库巴曲缬沙坦钠治疗难治性心力衰竭能够获得更好的治疗疗效，较仅单用沙库巴曲缬沙坦钠疗效更为优越，临床意义重大。这可能与沙库巴曲缬沙坦钠是由脑啡肽酶抑制剂沙库巴曲和缬沙坦组成的复方制剂有关，既可以对脑啡肽酶起到抑制作用，又可以对肾素-血管紧张素系统起到抑制作用，从而抑制利钠肽、缓激肽等血管活性肽的降解，双重对抗神经内分泌过度激活而诱发的病理生理改变。同时辅酶Q10 又通过改善心衰患者的心肌能量代谢，达到改善慢性充血和过度心室重构等作用，以改善患者心功能。以上两者通过相互协同作用，共同促进治疗效果的提高。

表3 两组治疗前后心功能评估指标比较（）

表3 两组治疗前后心功能评估指标比较（）

辅酶Q10 是一种人体内普遍存在的脂质类维生素样物质,可以从食物当中获取,也可以在人体细胞中进行生物合成。它是线粒体氧化磷酸化的辅酶,有着“生物动力”之称，具有提高抗氧化、提高免疫能力和提高人体活动耐力等功效。辅酶Q10 在心肌细胞中的含量很高，当它不足时,心脏代谢能力下降,最终形成心脏疾病。辅酶Q10 的缺乏可通过增加心肌壁压力，导致能量需求量的增加，进而引起能量供需的失衡，使心衰进一步加重［16］。抗氧化与氧化之间的失衡，机体抗氧化酶系的保护功能不足。缺血性和非缺血性心衰患者氧自由基含量都会增多，氧自由基通过启动细胞凋亡及线粒体蛋白质来破坏脂质过氧化导致细胞损伤，使呼吸链功能受到破坏，增加体内抗氧化剂辅酶Q10 的耗竭，这就合理的解释了心衰患者心肌细胞内辅酶Q10 含量降低的原因，而外源性补充辅酶Q10 能降低氧自由基的浓度［17］，这也从分子生物学上解释了治疗的机制所在。

本研究尚存在一定的局限性。一方面患者心功能的改善，与沙库巴曲缬沙坦钠抑制心室重构而带来的益处密不可分。另一方面本研究样本量偏小，且仅评价了患者用药后21 d 时心衰改善情况，而其长期的疗效尚不清楚。要进一步明确辅酶Q10 氯化钠注射液在治疗难治性心力衰竭当中的长期疗效，需要有更多的随机对照临床试验研究予以佐证。

综上所述，采用辅酶Q10 氯化钠注射液联合沙库巴曲缬沙坦钠治疗难治性心力衰竭的疗效确切，可以有效的改善患者症状、体征以及临床疗效和心功能评估相关指标，且不良反应发生率低，值得临床推广应用。