卡瑞利珠单抗治疗宫颈癌肝转移2例报道

宋 耕

1 病例资料

病例1：患者，女性，64岁，2016年4月曾行宫颈癌根治术，病理检查：鳞癌(2级)，局限于宫颈内，侵及深层达7 mm，切缘及盆腔淋巴结(27枚)均未见癌累及，术后未治疗。2019年1月出现右侧腰背部酸胀，腹、盆腔MRI：右侧肾盂积水，输尿管下段盆腔右侧肿块。此后至2019年9月行奈达铂(第1～2天)60 mg+替吉奥(第1～14天，一天2次)40 mg，化疗6周期，并针对盆腔肿块行放疗治疗，DT 50 Gy/25f，评效部分缓解。2020年2月25日复查CT：宫颈癌病灶稳定，肝脏新发多个转移灶。2月27日行紫杉醇(第1、8天)120 mg+卡铂(第2天)500 mg，化疗1周期，出现IV°中性粒细胞减少，对症处理后缓解。2020年3月29日、4月18日分别行卡瑞利珠单抗(第1天)200 mg，治疗2周期，4月25日出现Ⅰ级反应性毛细血管增生，未处理。2020年6月19日复查CT：肝脏病灶明显缩小；6月22日、8月7日分别行卡瑞利珠单抗(第1天)200 mg，治疗2周期，9月13日复查CT：肝脏病灶稳定(图1)，反应性毛细血管增生仍为Ⅰ级。

图1 肝脏CT(箭头示肝脏病灶位置)

病例2：患者，女性，36岁，2018年10月因阴道不规则流血行宫颈活检，病理检查：低分化鳞癌。PET-CT检查：宫颈癌，左侧膈肌脚后、腹膜后、双侧髂血管旁、左侧腹股沟淋巴结转移。行介入治疗止血并顺铂(第1～3天)30 mg +替吉奥(第1～14天，一天2次)60 mg，化疗5个周期，评效部分缓解。2019年7月CT检查：宫颈肿瘤病灶进展。行盆腔大野外照射，DT 50 Gy/25f，后装照射600 cGy×5次，白蛋白结合型紫杉醇(第1、8天)200 mg+雷替曲塞(第1天)4 mg，化疗2周期。2019年10月26日复查CT：宫颈及腹盆腔淋巴结病灶缩小，肝脏多发转移；10月30日、11月29日分别行卡瑞利珠单抗(第1天)200 mg，治疗2周期，11月20日出现Ⅱ级反应性毛细血管增生，破溃时局部云南白药止血。2020年1月3日复查CT：宫颈病灶稍缩小，腹、盆腔淋巴结较前相仿，肝脏病灶明显缩小；1月8日卡瑞利珠单抗(第1天)200 mg，治疗1周期，后因新冠肺炎疫情来院不便而中断治疗。2020年5月24日复查CT：病灶稳定；5月25日、7月11日分别行卡瑞利珠单抗(第1天)200 mg，治疗2周期。2020年8月25日复查CT：病灶稳定(图2)，反应性毛细血管增生仍为Ⅱ级。

图2 肝脏CT(箭头示肝脏病灶位置)

2 讨论

宫颈癌是我国最常见的妇科恶性肿瘤，早期患者可通过手术或放疗而治愈；发生远处转移者则不可治愈，多以姑息性化疗或放疗为主，常用化疗药物包括铂类、氟尿嘧啶类及紫杉类，客观有效率一般为10%～20%，且缓解持续时间短，联合抗血管生成类药物虽在一定程度上改善了疗效，但Ⅳ期宫颈癌的5年生存率仍不到20%。

近年来免疫检查点抑制剂在肿瘤治疗中获得了明显的进展，基于KEYNOTE-158研究，美国食品药品监督管理局已批准perbrolizumab治疗程序性细胞死亡配体-1(programmed cell death-ligand 1，PD-L1)表达阳性的晚期难治性宫颈癌，该研究的客观有效率为14.3%，中位随访时间10.2个月，尚未获得中位缓解持续时间。国产免疫检查点抑制剂治疗宫颈癌的研究尚少，本组2例患者在二线化疗后使用卡瑞利珠单抗仍能取得3个月和8个月的缓解持续时间，无进展生存时间至少为6个月和10个月，疗效理想。病例2患者在因疫情中断治疗4个月的情况下仍保持有效，也反映了免疫检查点抑制剂的优势。2例患者均未检测肿瘤组织的PD-L1，但有文献报道宫颈鳞癌中PD-L1的表达率为50%～80%，如PD-L1可做为宫颈癌免疫检查点抑制剂疗效的预测指标，则多数宫颈癌患者有可能从免疫检查点抑制剂中获益，从经济角度考虑也可直接尝试用药，且卡瑞利珠单抗目前获批的适应证均不要求检测PD-L1。但PD-L1在宫颈癌中的高表达可能反而提示其无法准确地筛选出治疗有效者，还需研究其他疗效预测指标，如高度微卫星不稳定(microsatellite instability-high，MSI-H)或肿瘤突变负荷(tumor mutational burden，TMB)等。

相比于其他免疫检查点抑制剂，反应性毛细血管增生是卡瑞利珠单抗特有的不良反应，有可能预测治疗有效。本研究仅为个案报道，虽2例治疗有效者都发生此副反应，但无法判断其是否可作为卡瑞利珠单抗治疗宫颈癌的疗效预测指标。与文献报道的反应性毛细血管增生有“自限性”不同，本组2例患者在治疗期间始终存在，均已超过半年。

宫颈癌常见盆腔及后腹膜淋巴结转移，肝转移相对少见，但预后明显差于淋巴结转移者，中位生存期约3～10个月，对其他实体瘤而言，发生肝转移往往提示预后不良。本组病例的肝脏病灶均接近完全缓解，明显优于二线之后的化疗，后续值得开展进一步研究评估卡瑞利珠单抗治疗晚期宫颈癌的效果。