促性腺激素释放激素类似物在特发性中枢性性早熟女童中的应用

林雪霞 徐 娴 任兰仙

广东省阳江市妇幼保健院儿童保健科，广东阳江 529500

中枢性性早熟（central precocious puberty，CPP）主要系指因下丘脑-垂体-性腺轴功能提前成熟而导致的第二性特征提前出现，如骨骼加速成熟、内外生殖器官快速发育等[1]，对儿童正常生长发育造成极大影响。当前促性腺激素释放激素类似物（gonadotrophinrel easing hormone analogue，GnRHa） 为治疗特发性中枢性性早熟CPP（Idiopathic central precocious puber ty，ICPP）的主要药物之一[2]，临床应用效果肯定，可延缓骨龄进展、抑制下丘脑-垂体-性腺轴活动、抑制性激素分泌、改善成年身高等[3-4]。但关于GnRHa 对血清脂联素（adiponectin，ADPN）影响的研究报道还较少，本研究通过对ICPP 女童接受GnRHa 治疗进行评价，探讨GnRHa 在ICPP 女童中的应用效果，并探讨Gn RHa是否对ICPP 女童ADPN 产生影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析阳江市妇幼保健院2015年3月～2020年3月采用GnRHa 治疗的350例ICPP 女童的临床资料，年龄5～12岁，平均（8.27±2.18）岁；身高126～151 cm，平均（136.43±5.36）cm；骨龄6.5～14岁，平均（10.37±1.53）岁。纳入标准：①诊断符合《性早熟诊疗指南（试行）》[5]中相关标准；②骨龄≥实际年龄1年；③于阳江市妇幼保健院接受GnRHa 治疗；④自愿接受治疗，签署治疗知情同意书，接受随访。排除标准：①对GnRHa 治疗不耐受者；②外周性性早熟、外源性性早熟，合并器质性疾病，如颅内肿瘤、肾上腺肿瘤等；③近3个月内接受糖皮质激素治疗或使用其他影响内分泌药物；④先天性甲状腺功能低下、营养不良、侏儒症及其他可能影响患儿初潮年龄与生长发育性的疾病；⑤中途自动脱落。本研究经医院医学伦理委员会批准。

1.2 方法

患儿入院后常规接受各项检查，确诊后接受盐酸曲普瑞林注射液（北京博恩特药业有限公司，批号：P26437），首次治疗剂量80～100 μg/kg，最大剂量3.75 mg。后期治疗每4 周1次，注射剂量根据患儿性腺功能调整情况控制在每月60～100 μg/kg，最大剂量不超过首月总注射剂量。持续治疗6个月。

1.3 观察指标及评价标准

比较治疗前、治疗3、6个月后患儿身高、体重、骨龄、ADPN指标的变化情况。①体重指数 （body mass index，BMI）=体重（kg）/身高（m）×身高（m），患儿BMI结果在17～21 kg/m2即为超重，＞21 kg/m2即为肥胖。骨龄采用X 线摄片检查患儿手部、腕部，采用Greulich-Pyle 图谱法测定。②ADPN：采用常规方法采集患儿治疗不同时期有效血清样本，ADPN 采用酶联免疫吸附法检测。③甲状腺功能检测指标包括游离三碘甲状腺原氨酸（free tri-iodothyronine，FT3）、游离甲状腺素（free thyroxine，FT4）、促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH），采用化学发光法测定。

1.4 统计学方法

采用SPSS 23.0 统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（）表示，3个时间点整体比较采用单因素方差分析，任意两个时间点两两比较采用LSD-q 检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前后BMI、骨龄、ADPN的比较

各时间点的BMI、ADPN 比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。各时间点的骨龄比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗3、6个月后BMI 低于治疗前，差异均有统计学意义（P＜0.05）；治疗6个月后与治疗3个月后BMI 比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗3、6个月后ADPN 均高于治疗前，治疗6个月后高于治疗3个月后，差异均有统计学意义 （P＜0.05）（表1）。

表1 治疗前后BMI、骨龄、ADPN的比较（，n=350）

表1 治疗前后BMI、骨龄、ADPN的比较（，n=350）

时间 BMI（kg/m2） 骨龄（岁） ADPN（μg/mL）治疗前治疗3个月治疗6个月F值P值t 治疗3个月vs.治疗前值P 治疗3个月vs.治疗前值t 治疗6个月vs.治疗前值P 治疗6个月vs.治疗前值t 治疗6个月vs.治疗3个月值P 治疗6个月vs.治疗3个月值19.96±1.44 18.37±1.50 18.20±1.51 149.851＜0.05 20.049＜0.05 22.193＜0.05 2.144＞0.05 10.05±1.37 10.07±1.42 10.08±1.35 0.043＞0.05 0.271＞0.05 0.407＞0.05 0.136＞0.05 8.35±2.50 16.17±4.33 28.07±6.15 1648.127＜0.05 31.970＜0.05 80.621＜0.05 48.651＜0.05

2.2 治疗前后甲状腺功能的比较

各时间点的FT3、FT4、TSH 比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。治疗3、6个月后FT3均高于治疗前，治疗6个月后低于治疗3个月，差异均有统计学意义（P＜0.05）。治疗3个月后FT4高于治疗前，治疗6个月后低于治疗3个月，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗6个月后FT4与治疗前比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗3个月后TSH 高于治疗前，治疗6个月后低于治疗3个月后与治疗前，差异均有统计学意义（P＜0.05）（表2）。

表2 不同治疗时间甲状腺功能的比较（mmol/L，，n=350）

表2 不同治疗时间甲状腺功能的比较（mmol/L，，n=350）

时间 FT3 FT4 TSH治疗前治疗3个月治疗6个月F值P值t 治疗3个月vs.治疗前值P 治疗3个月vs.治疗前值t 治疗6个月vs.治疗前值P 治疗6个月vs.治疗前值t 治疗6个月vs.治疗3个月值P 治疗6个月vs.治疗3个月值3.75±0.96 5.70±0.81 4.15±0.64 560.500＜0.05 44.823＜0.05 9.194＜0.05 35.628＜0.05 18.25±4.18 21.40±4.73 17.79±4.43 68.173＜0.05 13.236＜0.05 1.933＞0.05 15.169＜0.05 4.10±0.85 4.57±0.94 3.72±0.73 89.001＜0.05 10.413＜0.05 8.419＜0.05 18.833＜0.05

3 讨论

ICPP 主要为下丘脑-垂体-性腺轴功能过度上升而引发患儿性腺快速成熟，同时机体发育、代谢加快，脂肪、肌肉、骨骼快速增长的内分泌系统疾病[6-7]。ICPP会导致患儿生长发育早于正常儿童，部分患儿会出现较正常儿童提前闭合骨骺情况，对患儿成年后最终身高造成较大影响。ICPP 发病原因尚不明确，以女性儿童较为多见，但当前研究发现本病的发生与患者的性激素分泌关系密切[8]，ICPP 不仅会因为生长加速、第二性征发育产生如自卑、自闭等不良心理，还会因骨骼提前成熟导致成人期身高偏矮，严重影响患者身心健康。当前GnRHa是治疗ICPP的最常用药物之一，该药物可减缓患者骨龄的发展，有利于患者发育恢复正常，效果十分显著。但当前关于该药物对ADPN的研究还较少，为此，笔者进行本研究探究GnRHa 在ICPP 女童中的应用效果，取得较好的研究成果。

本研究结果显示，350例女童采用GnRHa 治疗后BMI 逐渐降低（治疗6个月后低于治疗3个月后、治疗前）。金献江等[9]研究结果表示，GnRHa 在治疗ICPP女童时BMI 有增加的倾向，与本研究结果存在差异，考虑为本研究纳入女童年龄5～12岁（金献江等[9]纳入年龄为5.8～9.0岁）、GnRHa 注射剂量及频次差异相关，但其研究结论亦认为对女童BMI 增加倾向可能为暂时性。涂明[10]的报道与金献江等[9]报道基本相符。但岳宜寰等[11]研究结果显示，GnRHa 治疗ICPP 女童后BMI 明显低于治疗前，与本研究结果相符；谢理玲等[12]研究报道结果显示，GnRHa 治疗ICPP 女童后BMI 与治疗前无明显变化。GnRHa可通过抑制下丘脑-垂体-性腺轴活动，从而减少性激素分泌，降低性激素对机体发育的刺激，延缓脂肪、肌肉、骨骼等增长进展，是当前临床治疗IPCC的标准药物。但从当前临床报道结果来看，GnRHa 治疗ICPP 女童对于BMI的影响尚无统一结论，还需大样本、随机对照研究进行深一步探究。

本研究结果显示，350例女童采用GnRHa 治疗后ADPN 逐渐升高（治疗6个月后高于治疗3个月后、治疗前），甲状腺功能指标逐渐趋于正常。刘丽君等[13]研究报道与本研究结果相符。GnRHa可通过抑制下丘脑-垂体-性腺轴活动，从而抑制性激素的分泌，降低性激素对机体发育的刺激，延缓骨龄增长，促使甲状腺功能恢复正常。ADPN 为脂肪细胞特异性分泌的细胞因子，可促进脂质氧化、改善胰岛素抵抗、调节脂肪代谢与葡萄糖转运等多种生物活性，易受不同水平性激素影响[14-15]。既往对睾酮治疗生殖腺切除的动物研究实验发现，ADPN 水平下降，表明睾酮可对ADPN分泌产生抑制，而成熟后的卵巢切除动物实验结果显示，ADPN 水平升高，证实高雌激素可抑制其分泌。由此可见，ICPP 发生后女童雌激素分泌量明显增加，高水平雌激素会抑制ADPN的分泌，故治疗前处于较低水平。本研究结果显示，采用GnRHa 治疗后，随着ICPP女童治疗时间增长ADPN 水平随之升高，提示ADPN可反映女童机体性激素水平，随着GnRHa 治疗时间延长，女童体内雌激素分泌量下降，骨增长促进作用下降[16]，从而对促生长轴产生正性诱导。本研究结果显示，FT3、FT4、TSH 在治疗6个月后逐渐恢复正常，提示GnRHa 治疗ICPP 女童患儿甲状腺功能恢复良好，与赵岫等[17]研究报道结果相符。

综上所述，GnRHa 治疗ICPP 女童期间，女童ADPN明显升高，BMI、甲状腺功能逐渐恢复正常。本研究的不足：未对350例ICPP 女童进行中远期随访，不知道GnRHa 治疗对ICPP 女童的中远期效果，后期可针对此方向进行补充性研究，如探究GnRHa 治疗ICPP 女童对骨细胞功能、骨代谢标志物的影响，进一步明确GnRHa的治疗作用机制。