重组人血管内皮抑素联合SOX方案治疗晚期结直肠癌的效果及其对患者血清ICAM-1、VCAM-1的影响

于登峰，张文俊，张福杰，程卫东

结直肠癌是全球第三大常见癌症，2015年导致超过80万人死亡[1]。对于晚期结直肠癌，化疗往往是重要的治疗手段，但其治疗效果仍然不尽如人意。重组人血管内皮抑素恩度是我国自主研制的抑制肿瘤新生血管生成的药物[2]，在与化疗药物联合使用治疗非小细胞肺癌时起到很好的协同作用[3]。替吉奥联合奥沙利铂（SOX）与一线FOLFOX方案（奥沙利铂、亚叶酸钙+5-氟尿嘧啶）疗效相近，因口服制剂方案更易被患者接受，已有多项研究推荐用于治疗晚期结直肠癌的化疗方法[4]。血清肿瘤标志物通常用于监测肿瘤的发生及进展。细胞间黏附因子-1(inter cellular adhesion molecule-1,ICAM-1)和血管细胞黏附因子-1(vascular cell adhesion molecule-1,VCAM-1)在结直肠癌原发病灶组织和外周血中均呈高表达，且随着肿瘤浸润转移的发展而增加[5-6]，其血清学水平与结直肠癌治疗预后相关[7]。本研究旨在观察恩度联合SOX方案治疗晚期结直肠癌的临床疗效，并探讨治疗期间患者的血清ICAM-1与VCAM-1水平，以期为其临床应用提供更多数据支持。

1 资料与方法

1.1 一般资料 纳入标准：根据美国国立综合癌症 网 络（national comprehensive cancer network，NCCN）发布的《NCCN结直肠癌诊治指南》[8]中规定的相关诊断标准进行严格病理诊断明确为Ⅳ期原发性结直肠癌患者；卡式（karnofsky performance,KPS）评分≥60分；具有可测量评估的病灶且以前没有化疗或放疗史；年龄20～80岁；预计生存期3个月以上。排除标准：心、肺、肝、肾等重要脏器功能不全者；有严重的感染性疾病和血液系统疾病者；合并患有其他肿瘤者；对所用化疗药物不能耐受者。共纳入2012年5月—2016年5月我院收治的晚期结直肠癌患者127例，使用计算机随机数法将本组患者随机分为两组，治疗组63例，其中男性35例，女性28例，年龄35～73岁，平均（56.3±7.6）岁，结肠癌25例，直肠癌38例。对照组64例，其中男性37例，女性27例，年龄38～70岁，平均（54.6±8.3）岁，结肠癌26例，直肠癌38例；两组患者的性别、年龄、原发部位比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。本研究得到了本院伦理委员会的批准，所有患者都签署了知情同意书。

1.2 治疗方法 对照组单独使用SOX化疗方案，SOX方案：替吉奥（鲁南制药集团股份有限公司，90 mg/m²，第1～14天）联合奥沙利铂（江苏恒瑞医药股份有限公司，135 mg/m²，第1天）化疗，然后休息7 d。治疗组使用上述SOX化疗方案并联合使用恩度7.5 mg/m²，缓慢静脉滴注，第1～14天，然后同样休息7 d，3周为1个疗程。

1.3 治疗效果评价

1.3.1 近期疗效评价 化疗3个周期后，根据RECIST[9]进行近期疗效评价，分为完全缓解（complete remission，CR）、部分缓解（partial remission，PR）、疾病稳定（stable disease，CD）及疾病进展（progressive disease，PD）；总有效率（overall responserate，ORR）=（CR ＋ PR）例数/总病例数×100%；疾病控制率（disease controlrate，DCR）＝（CR＋PR＋SD）例数/总病例数×100%。

1.3.2 远期疗效评价 以患者确诊并进行治疗前肿瘤评估登记进入研究为观察起点，通过定时电话沟通进行随访，主要终点事件为患者死亡，常规随访每隔3个月进行一次，2年之后每半年进行一次，随访时间截至2018年12月31日。同时记录化疗后患者的生命质量（Quality of life，QOL）变化，运用KPS评分评估患者治疗后生命质量的变化[10]：KPS评分相对治疗前增加20分或以上为显著；10～20分定义为改善；治疗前后的KPS评分无明显变化定义为稳定；KPS评分在治疗后减少10分及以上为下降。

1.3.3 血清ICAM-1和VCAM-1水平检测 在两组患者进行治疗前1天和结束治疗后通过外周静脉穿刺收集血样，并加入EDTA-K2抗凝剂，以2 500 r/min离心10 min后，获得上清液，在-70 ℃条件下保存，应用酶联免疫吸附法测定血清ICAM-1和VCAM-1水平，本研究应用的试剂盒购自北京百奥莱博科技有限公司。

1.3.4 不良反应评价 记录化疗期间不良作用（骨髓抑制，消化道反应，心脏、肝、肾毒性反应，周围神经炎，色素沉着等）的发生情况。不良反应评价按照美国国立癌症研究所（national cancer institute,NCI）制定的常见毒性反应标准（common toxicity criteria,CTC）[11]，分为0～Ⅳ度。

2 结果

2.1 近期疗效 治疗组的ORR及DCR均高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组患者的近期疗效比较

2.2 远期疗效 截至末次随访日期，治疗组失访13例，对照组失访12例，所有患者的中位生存时间为26.5个月；治疗组中位生存时间26.8个月（95%CI：20.6～28.3），对照组中位生存时间为25.9个月（95%CI：20.2～28.9），两组的总生存情况差异无统计学意义（P=0.67）。见图1。

图1 两组患者的生存曲线

2.3 生命质量 两组患者的生命质量差异无统计学意义（χ2=1.624，P=0.203）。见表2。

表2 两组患者生命质量KPS评分的比较

2.4 不良反应 两组患者的不良反应以Ⅰ～Ⅱ度不良反应为多，Ⅲ～Ⅳ度不良反应少见。两组的神经毒性、恶心呕吐、肝功能异常、骨髓抑制和腹泻的发生率差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 两组患者不良反应比较

2.5 血清ICAM-1和VCAM-1水平 治疗前，两组血清ICAM-1和VCAM-1水平差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组血清ICAM-1和VCAM-1水平均低于治疗前（P＜0.05），且治疗组血清ICAM-1和VCAM-1水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4，图2、3。

表4 两组患者治疗前后的血清ICAM-1和VCAM-1水平变化

图2 两组患者治疗前后的血清ICAM-1水平变化

图3 两组患者治疗前后的血清VCAM-1水平变化

3 讨论

结直肠癌是一种常见的消化道恶性肿瘤，其发病率和病死率近年来在我国均保持上升的趋势[12]。对于晚期结直肠癌，化疗往往是重要的治疗手段。既往研究报道SOX方案与FOLFOX4方案一线治疗老年晚期结直肠癌疗效相似，但SOX方案的耐受性更好[13-14]。多个研究表明抗血管生成药物治疗可以使肿瘤血管功能和结构正常化[15]。作为成熟微血管的关键特征，基底膜的增加能够使内皮接触更紧密并增强血管的稳定性，血管周细胞的增加能够增强药物递送到肿瘤中的效率[16]。有学者认为SOX联合血管生成抑制剂可以延长患者生存预期，有望作为淋巴结转移结直肠癌（m结直肠癌）患者的一线化疗方案[14]，但尚未达成共识，还需要更多研究确证。恩度是我国科学家研制的一款抑制肿瘤血管生成的药物。既往在肺癌领域证实，恩度与化疗联合治疗下增强这种抗肿瘤作用。基于以上考虑，本研究通过选择127例原发的晚期结直肠癌患者评价了重组人血管内皮抑素恩度联合SOX方案这一化疗方法的疗效和不良反应。

在本研究中恩度联合SOX方案较单独应用SOX方案的ORR及DCR比较，联合应用方案疗效更佳，差异有统计学意义，表明恩度能够抑制肿瘤的血管生成,从而降低肿瘤细胞的生长，导致更高数量的成熟血管的产生和抑制异常的不受控制的肿瘤血管生成，并通过成熟血管得以更多的使化疗药物发挥作用，从而协同SOX方案的治疗效果。多种药物的联合应用有时会导致发生药物不良反应的概率提高，从而影响患者的生命质量。但本研究表明联合应用并不会降低患者的生命质量，在常见的不良反应的发生率上较单独应用SOX方案相近。联合应用恩度和SOX方案对于患者耐受性良好，同时可以提高短期疗效。尽管本研究发现两组患者的总体生存情况无明显差异，但这可能是由于样本量仍稍显不足和晚期结直肠癌的平均中位生存时间较低所致。有研究采用恩度联合XELOX或FOLFIRI一线治疗老年转移性结直肠癌或晚期结直肠癌，结果发现联合治疗均有较好的疗效、较低的不良反应及良好的耐受性[17-18]。

细胞黏附分子和内皮细胞参与肿瘤侵袭，并通过癌细胞-白细胞血小板复合物与受刺激的内皮的黏附，然后在血液循环中迁移。已经有研究表明，肿瘤疾病中细胞黏附分子的表达增加与癌症进展和预后不良有关[19-20]，其能够促进肿瘤转移和侵袭，这可能与其促进血管生成的作用有一定关系[6-7]。同时大量研究报道了血清ICAM-1和VCAM-1水平与疾病分期和预后判断之间显著相关[21]。本研究结果显示，治疗组的血清ICAM-1与VCAM-1水平较对照组明显更低，这可能是由于恩度的使用抑制了肿瘤血管异常增殖，改善了肿瘤的血管生成模式，增强了化疗药物进入肿瘤组织产生抗肿瘤效应的能力，从而使治疗组患者相对于对照组得到了更好的抗肿瘤疗效，更有效地控制了肿瘤的侵袭和转移能力。

综上，恩度联合SOX方案可以降低患者的血清ICAM-1与VCAM-1水平，在相似的不良反应发生率上获得更好的近期疗效。尽管本研究由于纳入病例数量原因没能进行更详细的亚组分析，存在一定的不足。但本研究依然能够显示恩度联合SOX方案在晚期结直肠癌患者的治疗中有着相当的潜力，期待未来能够有更高质量的随机对照试验更加全面的评价重组人血管内皮抑素在肿瘤治疗中的作用。