类似卵巢性索肿瘤的子宫肿瘤6例临床病理分析

方雪婷，陈智伟，蔡素琴，吴春林，曾冬钰，宋伟伟

类似卵巢性索肿瘤的子宫肿瘤(uterine tumor resembling ovarian sex cord tumor, UTROSCT)属于罕见而独特的子宫肿瘤，其形态学类似卵巢性索肿瘤，具有多向分化的免疫表型，其组织学发生及分子机制尚不清楚。国内外有关UTROSCT的报道不多，病理医师对其临床病理学特征尚缺乏足够的认识。本文回顾性分析6例UTROSCT的临床病理学特征、免疫表型及分子遗传学特征等，旨在高对该其的认识水平。

1 材料与方法

1.1 临床资料收集2013年1月～2020年1月福建医科大学附属第二医院、莆田学院附属医院诊治的6例UTROSCT，均为手术切除标本。所有切片均经2位以上高年资病理医师阅片及上级医院会诊。临床病史和信息来自电子病历，电话随访截止时间为2020年4月。本实验均获得患者知情同意。

1.2 方法标本均经10%中性福尔马林固定，常规脱水，石蜡包埋，4 μm厚连续切片，行HE和免疫组化染色。免疫组化染色采用EnVision法，所用抗体包括CKpan、vimentin、ER、PR、CD10、CD99、α-inhibin、CD56、WT-1、Calretinin、SMA、desmin、H-Caldesmon、S-100、HMB-45和Ki-67，均购自福州迈新公司。FISH检测肿瘤是否存在JAZF1及NCOA2基因相关易位：所用探针为JAZF1(7P15)和NCOA2(8q13)基因双色荧光分离探针，均购自广州安必平公司)。

2 结果

2.1 临床特点6例患者年龄43～58岁，平均51.3岁。临床表现为不规则阴道流血及体检发现下腹部包块。妇科超声示肌层探及多个低回声结节，考虑子宫肌瘤可能。2例患者行单纯肿瘤剔除术；其余患者行全子宫和(或)单/双侧附件切除术。1例患者行单纯肿瘤剔除术后2个月再次行全子宫+双侧输卵管切除术，术后病理示子宫肌壁中见肿瘤残留。5例患者获得随访，术后均未行放、化疗，随访时间5～61个月，平均32.4个月，一般情况良好，均未出现肿瘤复发及转移(表1)。

表1 6例UTROSCT的临床病理资料

2.2 病理特征眼观：肿瘤直径2～11 cm，平均6.5 cm。肿瘤多数位于肌间(3/6)，2例为子宫浆膜下瘤结，1例为黏膜下息肉样突入子宫内膜；肿瘤切面多为灰白色实性，质稍韧(4/6)，部分为灰黄色，质稍软(2/6)(图1)。镜检：3例周界相对清楚，3例边界欠清，局部浸润周围平滑肌组织(图2)。肿瘤主要由大小、形状相对一致的卵圆形细胞组成，间质多少不等，伴玻璃样变，均未见明显的螺旋小动脉。肿瘤形态包括相互吻合的条索、小梁、腺样、网状和实性排列(图3～5)。肿瘤细胞形态温和，呈中等大小，细胞大小较一致，胞质少；细胞核染色质空泡状，可见明显核仁，个别可见核沟；核分裂象少见，其中例4除外，核分裂象约5个/10 HPF。1例(例4)有淋巴管侵犯(图6)。6例均未见肿瘤性坏死及明显病理性核分裂象。

图1 边界清楚的黄色肿块为UTROSCT大体表现(红色箭头)，另一枚瘤结为平滑肌瘤(绿色箭头)

2.3 免疫表型UTROSCT是一种多免疫表型肿瘤，表达上皮、平滑肌、子宫内膜间质、性索分化标记以及激素受体标记。肿瘤细胞ER和PR弥漫阳性。6例肿瘤均表达至少2种性索分化标记，其中CD99(6/6)、CD56(5/5)、WT-1(5/5)、Calretinin(4/6)、α-inhibin(3/5)均阳性；除1例外，其余5例均表达平滑肌标记，其中desmin(5/6)、SMA(5/6)、H-Caldesmon(5/6)均阳性；vimentin(5/6)阳性，上皮标记CKpan(4/6)(图7)和子宫内膜间质标记CD10(3/6)均阳性。S-100蛋白和HMB-45等均阴性；Ki-67增殖指数1%～30%。

2.4 FISH检测本组4例行FISH检测，均未发现JAZF1及NCOA2基因相关易位。

3 讨论

UTROSCT是一种罕见的原发性子宫肿瘤，其形态类似于卵巢性索间质肿瘤。于1976年由Clement和Scully首次报道，将伴有性索分化的子宫肿瘤分为两型：Ⅰ型为子宫内膜间质肿瘤伴性索成分，以子宫内膜间质成分为主，局灶有性索分化，性索成分不超过50%；Ⅱ型肿瘤主要或全部为上皮样，类似于卵巢性索肿瘤，间质成分极少或不含间质成分，无明显的子宫内膜间质成分，Ⅱ型肿瘤被命名为UTROSCT[1]。WHO(2014)女性生殖器官肿瘤分类将这些肿瘤归入子宫内膜间质和相关肿瘤的类别，而WHO(2020)女性生殖器官肿瘤分类中UTROSCT不再归入子宫内膜间质和相关肿瘤的类别，而是归到杂类的间叶性肿瘤，并将UTROSCT定义为“一种形态类似于卵巢性索肿瘤的子宫肿瘤，没有可识别的子宫内膜间质成分”，ICD-O编码为1[2]。UTROSCT具有多种免疫表型，在超微结构上具有上皮和性索样分化；免疫表型上，具有性索、上皮和平滑肌分化的特点，其与子宫内膜间质肿瘤的关系尚未得到证实。UTROSCT好发于中老年女性，中位年龄49岁，罕见于25岁以下年轻人(5.1%)。临床上最常见的症状是子宫异常出血[3]。肿瘤平均直径5 cm(0.4～14 cm)。肿瘤切面多为灰白、灰黄色[3]。本组患者年龄43～58岁，均为中老年女性。有2例肿瘤的大体标本切面呈黄色，属于UTROSCT特征，但无特异性，与卵巢性索间质肿瘤的大体颜色相似。

UTROSCT类似于卵巢性索肿瘤，其形态多样，包括上皮样和梭形细胞，以及具有丰富的嗜酸性或泡沫状细胞质的细胞，它们排列成各种结构模式，包括吻合的小梁、小管状、条索状或混合型，肿瘤间质较少，疏松水肿状或为玻璃样变间质[4-5]。本组病例以小梁、条索状、腺样、网状和实性为主，细胞异形性不明显，未见明显肿瘤性坏死，1例可见脉管侵犯。肿瘤间质稀少至中等量。UTROSCT具有多向分化的免疫表型，反映不同程度的上皮、平滑肌、子宫内膜间质以及性索分化。本组6例URTOSCT中4例表达CKpan。6例均至少表达2种性索标记；除1例肿瘤外，其余5例均表达平滑肌标记。本组3例表达CD10，虽然CD10在子宫内膜间质肿瘤中阳性，但是在相当大比例的子宫平滑肌肿瘤、卵巢的黄素化间质细胞和性索间质肿瘤中也可呈阳性[6]。本组检测结果与文献报道结果基本一致。

②③④⑤⑥⑦

在UTROSCT鉴别诊断上，组织学有几个相似的实体肿瘤，特别是当手术标本是子宫内膜活检、刮宫或肌瘤切除时。这些肿瘤包括伴性索成分的子宫内膜间质肿瘤[7]，伴性索样生长的子宫内膜样癌、上皮样平滑肌肿瘤和血管周上皮样细胞瘤等。目前，UTROSCT的分子发病机制尚不清楚。与性索样分化的子宫内膜间质肉瘤相比，UTROSCT缺乏特异的JAZF1-SUZ12融合基因和PHF1基因重排[8]。此外，这些肿瘤也无卵巢成人颗粒细胞瘤和支持间质细胞瘤典型的FOXL2和DICER1突变[9]。近年发现，UTROSCT存在ESR1-NCOA2/3、GREB1-NCOA1/2和GREB1-CTNNB1融合基因[4,10-12]。在这些分子改变中，主要观察到UTROSCT是一种以复发性NCOA1-3融合基因为特征的独特肿瘤实体[4,11]。NCOA基因编码一系列核激素受体共激活因子，包括NOCA1-3，当与核受体结合时，以激素依赖的方式刺激转录。它们在激素依赖性子宫功能和功能障碍中的关键作用已经在小鼠模型中得到验证。涉及NCOA1-3融合基因已在多种肿瘤中被发现，包括横纹肌肉瘤[13]、间叶性软骨肉瘤、软组织血管纤维瘤以及双表型鼻窦肉瘤等[14]。总结文献报道的26例UTROSCT，行FISH检测出现NCOA1-3基因融合的有22例(84.6%)，其中15例(57.7%)存在NCOA3基因相关易位；7例(27%)存在NCOA2基因相关易位及4例(15.4%)存在NCOA1基因相关易位[4,11]。本组4例均未检测到JAZF1基因改变，进一步在分子水平上说明UTROSCT与子宫内膜间质肉瘤不同。本组4例未检测到NCOA2基因改变，可能由于本组仅检测NCOA2基因，不除外存在NCOA1或NCOA3基因相关易位或存在其他分子水平改变，仍需要进一步分析。

目前UTROSCT被认为是一种具有低度恶性潜能的肿瘤，大多数表现为良性临床经过，少数情况下可发生恶变和转移[3,15-16]。Moore等[16]总结了关于随访预后的最大宗病例，在34例患者中有8例发生子宫外转移，有3例死于该肿瘤。因此，针对UTROSCT患者明确复发或转移的危险因素具有重要意义。文献总结结果表明，表现为恶性临床经过的肿瘤多有坏死和核分裂象≥2个/10 HPF[16]。

UTROSCT首选手术治疗，全子宫+双侧附件切除是临床最常用的手术方式，对于需要保留生育功能的患者可采取单纯肿瘤剔除术[15]。本组中1例患者在行单纯肿瘤剔除术后2个月再次行全子宫+双侧输卵管切除术，术后病理示肌间仍见肿瘤细胞残留；因此不需要保留生育功能的患者行全子宫切除最为安全。6例中5例患者获得随访，随访时间5～61个月(平均32.4个月)，均未见肿瘤复发及转移。

综上所述，UTROSCT是一种罕见且独特的具有低度恶性潜能的子宫肿瘤，绝大数呈良性临床经过，少数可发生局部复发及转移。形态学上肿瘤类似于卵巢性索肿瘤，不伴有可识别的子宫内膜间质成分；它们可以表达上皮、平滑肌、子宫内膜间质和性索标记。确诊主要依靠病理形态学检查及免疫组化标记，必要时结合分子病理检查。