复方柴金解郁片治疗抑郁症的效果及对血清炎症因子和神经递质的影响

卓 丹 王宇红, 于静波, 赵洪庆 李姿蓉 蔺晓源, 贺海霞 姚欣艳

1.湖南中医药大学，湖南长沙 410208；2.湖南省中药粉体与创新药物省部共建国家重点实验室培育基地，湖南长沙 410208；3.湖南中医药大学第一附属医院，湖南长沙 410007

抑郁症是一种常见精神疾病，以情绪低落为主要表现[1]，给世界各国都造成了沉重的经济负担，据预测，到2030 年时抑郁症将成为仅次于艾滋病的全球第二大疾病负担[2]。抑郁症属中医“郁病”范畴，病位主要在肝，初期多以实证居多，病情迁延日久致虚实夹杂，可涉及脾、肾、心、肺四脏，其中又以肝郁脾虚证、肝气郁结证多见[3]。本研究对肝郁脾虚证抑郁症患者分别予以自制中药复方柴金解郁片（以下简称“柴金片”）、西药盐酸舍曲林片进行治疗比较，取得较为满意的结果。现将结果报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018 年5 月—2019 年12 月湖南中医药大学第一附属医院（以下简称“我院”）神经内科门诊抑郁症患者80 例，根据随机数字表法将其分为观察组和对照组，其中观察组男16 例，女24 例；平均（35.32±11.48）岁；病程3～42 个月，平均（18.32±10.83）个月。对照组男21 例，女19 例；平均（33.16±8.87）岁；病程3～48 个月，平均（20.58±12.03）个月。两组性别、年龄、病程等一般资料比较，差异均无统计学意义（P ＞0.05），具有可比性。本研究通过我院医学伦理委员会批准，患者或家属均签署知情同意书。

1.2 诊断标准

西医诊断标准参照《中国精神障碍分类与诊断标准第三版（精神障碍分类）》[4]。中医诊断标准参考《中医内科学》[5]中“郁病”，辨证为肝郁脾虚证。

1.3 纳入及排除标准

纳入及排除标准详见参考文献[6] 。

1.4 方法

观察组给予柴金片（湖南中医药大学第一附属医院药剂室自制，规格：0.5 g/片），口服，2.5 g/次，3 次/d。对照组给予盐酸舍曲林片（浙江华海药业有限公司，批号：023B19003），初始剂量为50 mg/d，并在2 周内逐渐增加至100 mg/d，1 次/d，晨起服用。两组均以4 周为1 个疗程，观察2 个疗程，共8 周。

1.5 观察指标

1.5.1 疾病疗效评价 参照《中国抑郁障碍防治指南》[7]制订。①临床近期痊愈：汉密尔顿抑郁量表（HAMD-17）评分≤7 分；②显效：HAMD-17 减分率≥50%；③有效：25%≤HAMD-17 减分率＜50%；④无效：HAMD-17减分率＜25%。减分率=（治疗前评分-治疗后评分）/治疗前评分×100%。总有效率=（临床近期痊愈+显效+有效）例数/总例数×100%。

1.5.2 中医证候疗效标准 参照《中药新药临床研究指导原则》[8]制订。①临床近期痊愈：中医证候积分减少≥95%；②显效：70%≤中医证候积分减少＜95%；③有效：30%≤中医证候积分减少＜70%。④无效：中医证候积分减少＜30%。总有效率=（临床近期痊愈+显效+有效）例数/总例数×100%。

1.5.3 血清单胺神经递质及炎症因子水平 分别于治疗前、治疗8 周后，取患者空腹静脉血，使用酶联免疫吸附试验法测定血清5-羟色胺（5-HT）、去甲肾上腺素（NE）、多巴胺（DA）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）、IL-2 的水平。

1.6 统计学方法

采用SPSS 21.0 对所得数据进行统计学分析，计量资料采用均数±标准差（）表示，组间比较采用t检验，计数资料采用例数或百分率表示，组间比较采用χ2检验。以P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

在整个试验过程中，观察组有3 例脱落，其中失访1 例，不能坚持服药者1 例，对疗效不满意1 例；对照组有2 例脱落，其中不能耐受副作用1 例，对疗效不满意1 例。

2.1 两组治疗4、8 周后临床疗效比较

两组治疗4、8 周后临床总有效率比较，差异均无统计学意义（P ＞0.05）。见表1。

2.2 两组治疗4、8 周后中医证候疗效比较

治疗4 周后，两组中医证候总有效率比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）。治疗8 周后，观察组中医证候总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P ＜0.05）。见表2。

2.3 两组治疗前与治疗8 周后血清单胺神经递质水平比较

治疗8 周后，两组血清5-HT、DA、NE 水平均高于治疗前，差异均有统计学意义（均P ＜0.05），但观察组与对照组比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）。见表3。

2.4 两组治疗前与治疗8 周后血清炎症因子水平比较

治疗8 周后，两组血清IL-2、IL-6、TNF-α 水平均低于治疗前，差异均有统计学意义（均P ＜0.05），但组间差异无统计学意义（P ＞0.05）。见表4。

表1 两组治疗4、8 周后临床疗效比较

表2 两组治疗4、8 周后中医证候疗效比较

表3 两组治疗前与治疗8 周后血清单胺神经递质水平比较（）

表3 两组治疗前与治疗8 周后血清单胺神经递质水平比较（）

注：5-HT：5-羟色胺；DA：多巴胺；NE：去甲肾上腺素

表4 两组治疗前与治疗8 周后血清炎症因子水平比较（ng/L，）

表4 两组治疗前与治疗8 周后血清炎症因子水平比较（ng/L，）

注：IL：白细胞介素；TNF-α：肿瘤坏死因子-α

2.5 药物安全性

两组治疗前、治疗8 周后肝肾功能、心肌酶、三大常规化验及心电图检查均未发现明显异常变化，本研究期间无严重及重度不良事件发生。

3 讨论

中药的应用与现代医学作用靶点研究缺乏紧密结合，在临床上推广出现瓶颈，因此需对中药及其复方的起效靶点作更深层次研究，明确作用机制[9]。前期在现代药理研究[10-12]中采用4 类抑郁模型为研究对象，明确柴金片对单胺神经递质、丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴和海马神经具有“三管齐下”的多靶点抗抑郁作用。药效学实验还表明，柴金片减少了抑郁模型动物的不动时间，促进海马神经的可塑性，有效提高单胺递质的含量、减少HPA 轴亢进、改善认知能力与记忆力等，显示柴金片具有广谱抗抑郁药性的特点，并且毒副作用小，安全有效。故本研究以柴金片为治疗药物，探究其治疗肝郁脾虚证抑郁症患者的临床效果，治疗8 周后两组疾病中医证候总有效率均显著提高，临床抗抑郁作用得到肯定。

抑郁症发病机制尚未形成统一理论，治疗效果受到药物毒副作用、耐药性及起效缓慢等因素影响，依从性较差，新的抗抑郁症药物需进一步开发。中医药发展历史悠久，具有辨证施治的独特优势，多靶点、多途径发挥作用，副作用小，适合作为抗抑郁药物的新药研发[13-14]。中医学认为抑郁症多因内伤七情所致，归属情志病，通过近20 年的聚类分析和文献检索研究[15-16]发现，抑郁症的中医证候主要是肝郁脾虚证和肝气郁结证，而逍遥散是临床上用于肝郁脾虚证研究最多的经方之一[17]。本研究采用了柴胡、白芍、茯苓等具有舒肝补脾功能的关键药物，并结合郁证“瘀、郁”的中医发病机理[18]，在此基础上加入贯叶金丝桃、紫苏叶、知母等组成经验性处方柴金片，具有疏肝健脾、理气解郁的功效，针对肝郁脾虚证抑郁患者临床运用获效显著。研究结果表明，观察组治疗8 周后中医证候总有效率高于对照组（P ＜0.05），说明柴金片对抑郁症患者中医证候有较好的改善作用，显著优于盐酸舍曲林片。

经研究发现，单胺神经递质作用低下是抑郁症发病的重要机制之一，其含量的减少与精神和情绪变化有直接关联，纠正神经递质作用低下的状态对抑郁患者症状缓解起重要作用，同时单胺神经递质假说为现有抗抑郁药的研发提供了新思路，并且疗效可观、认可度高[19-21]。抑郁症的病因与发病机制涉及遗传病学、心理学、社会环境及性格情志等多方面因素，几乎所有抑郁症亚型的发病都伴随单胺神经递质失衡、HPA轴功能失调、炎症反应等生物学机制，且细胞因子在整个抑郁症的致病过程中具有重要作用[22-23]。近年来，许多meta 分析结果也表明，抑郁症患者血浆中细胞因子（如IL-6、IL-2、TNF-α、IFN-γ 等）均有不同程度的升高[24-25]。王东林等[26]从不同作用途径探讨了细胞因子与抑郁症不同亚型的关系，表明细胞因子中IL-1、IL-6、TNF 等是启动炎症反应的关键细胞因子，造成单胺神经递质、HPA 轴及神经可塑性改变进而导致抑郁。因此本研究采用5-HT、NE、DA 及IL-2、IL-6、TNF-α 作为观察指标，与治疗前比较，治疗后两组单胺神经递质水平均升高，血清炎症因子水平均降低（P ＜0.05），可认为柴金片起效的作用机制与能有效抑制机体IL-2、IL-6、TNF-α 等相关炎症因子的生成、改善机体炎症环境有关，而且可能通过增加单胺类神经递质数量、维持中枢神经系统的稳定平衡，从而缓解抑郁症患者心境低落等一系列抑郁症状。

综上，柴金片治疗抑郁症效果肯定，特别是在改善患者中医证候上尤为突出。但是，本研究为单中心临床观察，观察期短，未设置中药安慰剂组，样本量及指标均有限，取得的结果可能存在一定的偏差，关于柴金片对抑郁患者具体起效机制还需做进一步研究，但可以肯定的是，柴金片治疗抑郁症具有一定的优势与潜力，适合在临床推广应用。