腹腔热灌注联合静脉化疗在进展期胃癌术后患者中的应用效果

吴盛喜 ，李绪渊 ，杜泽森

1.汕头市中心医院放疗科，广东汕头 515041；2.汕头市中心医院肿瘤外科，广东汕头 515041

胃癌是临床发病率较高的消化系统恶性肿瘤之一，中国每年新发胃癌患者高达40 万人，是影响居民健康的主要危险因素[1]。 手术是目前临床治疗治疗胃癌的重要方法之一， 但手术治疗往往并不能完全清除腹腔中脱落的肿瘤细胞，治疗效果欠佳且术后肿瘤复发、转移率相对较高[2]。 因此，以手术为主，放化疗为辅的治疗方案成为胃癌的主流治疗方法。 近年来随着医疗水平的不断发展，腹腔热灌注化疗被不断改进，其在进展期胃癌中的应用日益广泛， 并被证实可有效提高患者五年生存率和降低术后复发[3]。该研究对该院2013 年9月—2017 年12 月期间收治的50 例进展期胃癌患者分别给予单独静脉化疗或联合腹腔热灌注化疗， 旨在观察腹腔热灌注化疗对进展期胃癌患者术后免疫功能和预后的影响。 现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

简单随机选取该院收治的50 例进展期胃癌患者为研究对象，纳入标准：①首次确诊为进展期胃癌；②自愿接受研究治疗方案；③入组前未进行抗肿瘤治疗；④无化疗禁忌证，且自愿选择接受化疗；⑤入组前未进行免疫治疗。排除标准： ①免疫系统功能缺陷或功能障碍； ②合并严重感染性疾病； ③合并严重的肝肾并发症；④合并其他恶性肿瘤；⑤患者中途退出研究。 ⑥术中见肿瘤播散及远处转移。

患者采用随机数表法分为观察组和对照组， 观察组患者中男 12 例，女 13 例；年龄 40～65 岁，平均年龄（53.11±8.16）岁；TNM 分期：Ⅰ期 5 例，Ⅱ期 10 例，Ⅲ期10 例，肿瘤部位：上部 7 例，中部 10 例，下部 8 例；手术方式：近端胃切除10 例，远端胃切除9 例，全胃切除6例。 对照组患者中男 13 例，女 12 例；年龄 37～65 岁，平均年龄（54.09±8.83）岁；TNM 分期：Ⅰ期 6 例，Ⅱ期 11例，Ⅲ期 8 例，肿瘤部位：上部 6 例，中部11 例，下部 8例；手术方式：近端胃切除7 例，远端胃切除14 例，全胃切除4 例。 两组基线资料比较差异无统计学意义（P>0.05），有可比性。 研究获得医院医学伦理委员会批准，患者及患者家属均签署研究知情同意书。

1.2 方法

两组患者均于术后第3 周开始接受静脉化疗方案：第 1 天奥沙利铂（国药准字 H20123344）200 mg，第1～5 天 5-氟尿嘧啶 （国药准字 H12020959）0.5 g/d+亚叶酸钙（国药准字 H20034073）0.3 g/d，5 d 一个疗程。患者休息4 周后开始下一疗程。 观察组患者术中关闭腹腔前，于腹腔左右两侧留置灌注管，于术后第1～2 天实施腹腔热灌注治疗： 使用生理盐水清理留置灌注管内的组织和血块，连接仪器，将38℃化疗液【含50 mg 顺铂（国药准字 H20040813）的生理盐水】 3 000 mL 以100 mL /min 的流速灌注，并逐渐加热至43℃和提高灌注流速至＜300 mL/min。 灌注时间60～90 min，腹腔内的化疗液维持在2 000 mL 以上。 治疗过程中若患者表现出明显疼痛，可给予镇痛和解痉处理。 治疗结束后患者腹腔中留置1 000 mL 的化疗液， 外接引流袋使化疗液缓慢流出，7 d 后取出灌注管。 两组患者均至少治疗6 个静脉化疗疗程， 并于术后当天和第6 次静脉化疗疗程结束次日进行研究相关检测。

1.3 观测指标

1.3.1 临床疗效评价 采用实体瘤评价体系， 分为完全缓解、部分缓解、稳定、疾病进展，近期临床疗效=（完全缓解例数+部分缓解例数）/总例数×100.00%。

1.3.2 免疫功能 分别于术后第一天和化疗结束次日抽取患者空腹静脉血5 mL，3 000 r/min 离心后取上清液，采用贝尔曼流式细胞仪 （型号：EPICS XL， 美国Beckman 公司） 检测外周血 CD3+、CD4+及 CD8+水平，并计算CD4+/CD8+值

1.3.3 预后 患者随访截止日为2019 年6 月，随访时间7～50 个月， 计算术后1 年和术后2 年的生存率以及复发率，并统计患者随访期间的平均生存时间，随访期间死亡患者生存时间为治疗后至死亡时间段， 存活患者生存时间为治疗后至随访结束时间段。

1.4 统计方法

应用SPSS 17.0 统计学软件进行数据分析，其中计量资料以（）表示，组间比较采用两独立样本t 检验；计数资料以[n(%)]表示，组间比较采用χ2检验。 P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效

观察组治疗总有效率60.00%大于对照组32.00%，差异有统计学意义（P＜0.05）。 见表 1。

表1 两组患者临床疗效比较

2.2 两组治疗前后免疫功能

治疗前，两组 CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平比较差异无统计学意义 （P>0.05）； 治疗后两组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均显著升高，CD8+水平显著降低，组间比较差异有统计学意义（P＜0.05）。 见表 2。

表2 两组患者治疗前后免疫功能比较()

表2 两组患者治疗前后免疫功能比较()

注：a 与同组治疗前对比：P＜0.05，b 与对照组治疗后对比：P＜0.05

组别 时间CD3+（%）CD4+（%）CD8+（%） CD4+/CD8+观察组对照组治疗前治疗后治疗前治疗后41.36±3.65(52.15±4.09)ab 40.95±3.71(48.26±3.40)a 32.15±4.06(43.98±2.11)ab 33.03±4.37(38.95±2.09)a 38.14±2.68(26.15±3.95)ab 38.45±2.81(30.73±4.16)a 0.84±0.16(1.68±0.33)ab 0.86±0.22(1.27±0.29)a

2.3 两组患者预后情况

观察组术后1 年和术后2 年生存率均高于对照组，术后1 年复发率低于对照组，平均生存时间长于对照组，比较差异有统计学意义（P＜0.05）；两组术后2 年复发率比较差异无统计学意义（P>0.05）。 见表3、表4。

表3 两组患者预后情况比较[n(%)]

表4 两组患者预后情况比较[()，月]

表4 两组患者预后情况比较[()，月]

组别平均生存时间观察组(n=25)对照组(n=25)t 值P 值36.13±3.26 30.14±4.95 5.053＜0.001

3 讨论

胃癌多以手术为首选治疗方式， 但手术治疗中不可避免的会造成少量肿瘤细胞脱落， 导致患者肿瘤复发率增高[4]。 而现代医学界对“根治手术”不仅要求切除病灶及相关的淋巴结， 对脱落的肿瘤细胞的清除也有较高要求。 在此基础上，术后规范化疗在进展期胃癌的治疗中就显得尤为重要。

腹腔热灌注化疗是一种将局部化疗与热疗联合应用，使其产生协同作用新型肿瘤治疗方法，可弥补静脉化疗中腹腔药物浓度低的缺点， 有效增加化疗药物的敏感性，减少微小肿瘤细胞种植、转移及局部复发[5]。 研究显示[6]，癌组织对温度的耐受极限为40～43℃，热疗可使病灶组织发生酸中毒、营养不良、缺氧，从而抑制癌细胞生长。 此外，也有研究[7]发现腹腔热灌注化疗可启动热休克蛋白基因，促进细胞免疫应答。 顺铂在42℃～43℃时对癌细胞的敏感性相比37℃提高5～6 倍。 因此，腹腔热灌注化疗联合静脉化疗技能通过温度本身的杀伤作用杀灭癌细胞， 也能提高化疗药物对肿瘤细胞的杀伤作用直接杀灭癌细胞。 同时与传统筋脉化疗相比，腹腔灌注化疗够使药物直达病灶， 提高病灶局部药物浓度， 在最大程度杀灭肿瘤细胞的同时减少各种不良反应的发生[8]。 该研究结果中，观察组治疗总有效率为60.00%，较对照组显著提高32.00%，且两组患者术后机体免疫功能均显著降低， 观察组患者免疫功能优于对照组。 同时，对比两组远期生存率，显示观察组治疗总有效率大于对照组（60.00% vs 32.00%）（P＜0.05）； 治疗后两组 CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均显著升高，CD8+水 平 显 著 降 低 （P ＜0.05）。 观 察 组 术 后 1 年（92.00%）和术后2 年生存率（64.00%）均高于对照组（68.00%，36.00%），术后 1 年复发率（4.00%）低于对照组（24.00%），平均生存时间（36.13±3.26）月长于对照组（30.14±4.95）月。 由结果可见，腹腔热灌注化疗治疗进展期胃癌疗效显著，能有效改善患者免疫功能和预后。龚耀等[9]研究中对比静脉联合腹腔内热灌注辅助化疗对进展期胃癌D2 淋巴结根治术后患者的临床疗效，指出腹腔热灌注化疗后患者术后1、3 和5 年无瘤生存率分别为 95.6%、65.2%、57.9%， 显著高于常规患者94.3%、48.6%、40.0%；且患者肿瘤远处转移率被显著降低（37.7% vs 60.0%）。

综上所述， 腹腔热灌注化疗治疗进展期胃癌疗效确切，能有效改善患者免疫功能和预后。 但鉴于该次研究样本量偏少且研究时间尚短， 后续仍需持续对已入组患者进行随访并不断纳入新的患者， 进一步深入探讨腹腔热灌注化疗治疗进展期胃癌的临床价值。