51例新型冠状病毒肺炎患者抗病毒药应用分析

孙维佳，徐博学，刘玉琴

(1.黑龙江省传染病防治院药剂科，黑龙江 哈尔滨 150500； 2.黑龙江省传染病防治院结核内科，黑龙江 哈尔滨 150500)

*主任药师。研究方向：医院药学。E-mail：fyj595@163.com

#通信作者：主任医师。研究方向：传染病(结核病)诊疗与管理。E-mail：liuyuqin_ssy@163.com

2020年1月20日，国家卫生健康委发布公告，将新型冠状病毒肺炎(COVID-19)纳入《中华人民共和国传染病防治法》规定的乙类传染病，并采取甲类传染病的预防、控制措施[1]。黑龙江省传染病防治院(以下简称“我院”)为黑龙江省突发公共卫生事件应急救治医院，是COVID-19省级定点救治医院。为了解COVID-19患者抗病毒药的使用情况，总结救治经验，现对我院治愈出院的COVID-19患者病例资料进行回顾性分析。

1 资料与方法

1.1 资料来源

收集2020年2月4日至2020年3月16日我院治愈出院51例的COVID-19患者的病例资料，所有患者均使用了抗病毒药。根据国家卫生健康委办公厅发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第六版)》[2]，对同时符合以下标准的纳入为COVID-19出院患者：(1)体温恢复正常时间>3 d；(2)呼吸道症状明显好转；(3)肺部影像学检查显示，急性渗出性病变明显改善；(4)连续2次呼吸道标本严重急性呼吸综合征冠状病毒2型(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2)核酸检测阴性(采样时间至少间隔1 d)。

1.2 方法

统计患者的年龄、性别、从出现症状到诊断时间、平均住院时间、SARS-CoV-2核酸检测转阴时间(为入院治疗至连续2次SARS-CoV-2核酸检测阴性的第2次阴性时间)、入院治疗后SARS-CoV-2核酸检测次数；抗病毒药使用情况(药物名称、用法、用量、使用例数和联合用药)以及不良反应等情况。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 患者的基本情况

51例COVID-19患者中，男性患者27例(占52.94%)，女性患者24例(占47.06%)，男女之比为1.13∶1，男性略高于女性；年龄为2～81岁，平均(46.27±16.90)岁，各年龄段均有发病，其中1例患者为2岁11个月的幼儿，1例患者为17岁，其余患者年龄在22～81岁范围内，≥60岁患者所占比例略高于其他年龄段(为23.53%)，见表1。患者从发病到确诊时间为1～14 d，平均(4.53±2.36) d；其中15例患者合并基础疾病，分别为合并糖尿病7例、高血压4例、肺气肿2例、腔隙性脑梗死1例和肾功能异常1例；4例为无症状感染者；患者住院时间为6～38 d，平均(20.76±7.46) d；SARS-CoV-2核酸检测转阴时间为5～35 d，平均(18.00±7.07) d；治疗后，SARS-CoV-2核酸检测次数为2～8次，其中36例患者连检2次检测结果为阴性，3例患者检测6次，仅1例患者检测8次，其余患者检测4次。

表1 不同性别COVID-19患者的年龄分布Tab 1 Distribution of ages in patients with COVID-19 in different genderss

2.2 抗病毒药使用情况

51例COVID-19患者均使用过抗病毒药，其中50例患者使用了α干扰素雾化吸入治疗，1例患者因口角歪斜无法雾化吸入；49例患者使用了阿比多尔；37例患者使用了洛匹那韦/利托那韦；另有6例患者使用洛匹那韦/利托那韦1～2 d后即出现腹泻症状，用药疗程过短，未被纳入本研究；11例患者使用利巴韦林注射液；16例患者口服硫酸羟氯喹；仅2例患者口服磷酸奥司他韦胶囊，见表2。抗病毒药联合应用方案中，以阿比多尔、洛匹那韦/利托那韦、α干扰素3种药物联合应用居多(20例，占39.22%)；4例患者在此基础上加用利巴韦林注射液，见表3。

表2 抗病毒药各品种的使用病例数、用药疗程Tab 2 Case numbers and courses of treatment of different varieties of antiviral drugs

表3 COVID-19患者的用药方案、SARS-CoV-2核酸检测转阴时间及检测次数Tab 3 Medication regimen, the time of negative conversion and numbers of nucleic acid testing of SARS-CoV-2 in patients with COVID-19

3 讨论

本研究结果显示，我院治愈出院的51例COVID-19患者中，男女之比为1.13∶1，与湖南省常德市79例COVID-19确诊病例中男女之比(1.08∶1)相近[3]。从年龄分布来看，年龄最小为2岁11个月，年龄最大为81岁，中位年龄为46.27岁，各年龄段均有发病，人群普遍易感，与重庆市、湖南省株洲市的研究报道相似[4-5]。患者从出现症状到确诊时间为1～14 d[平均(4.53±2.36)d]，与浙江省温州市的研究报道一致[6]；大多数患者从出现症状到确诊时间为2～5 d，中位数为4.53 d，体现了黑龙江省在防控COVID-19疫情工作中，高度重视，科学防控，精准施策，大力开展宣传教育与防护工作，做到“早发现、早报告、早隔离、早治疗”。

根据《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第六版)》的临床分型，51例COVID-19患者中，重型4例(占7.84%)，普通型47例(占92.16%)。4例重型COVID-19患者的年龄为52～63岁，1例合并高血压；1例合并2型糖尿病；1例同时合并2型糖尿病、高血压和冠心病，SARS-CoV-2核酸检测转阴时间为35 d，SARS-CoV-2核酸检测次数为8次；1例在治疗中反复2次出现双上肢及前胸散在红色皮疹，虽经对症治疗好转，但抗病毒药应用疗程短，影响治疗效果，SARS-CoV-2核酸检测转阴时间达33 d。

COVID-19疫情发生以来，我国多省市的医疗专家对疾病不断深入研究，及时总结积累诊疗经验，国家卫生健康委连续发布了多版诊疗方案，洛匹那韦/利托那韦在第3—7版诊疗方案中被持续推荐，并强调与利巴韦林联合应用[7]。洛匹那韦/利托那韦为蛋白酶抑制剂，适用于与其他抗逆转录病毒药联合应用，治疗人类免疫缺陷病毒感染，其最常见的不良反应有腹泻、恶心和呕吐，多表现在治疗早期[8]。本研究中，6例患者口服洛匹那韦/利托那韦1～2 d后出现腹泻、胃部不适，停药1～3 d后不良反应症状缓解或痊愈。α干扰素具有抗病毒、抗细胞增殖和免疫调节多种活性[9]，可试用α干扰素来提高COVID-19患者呼吸道黏膜的病毒清除效果[10]。我院所用α干扰素分别为重组人干扰素α-2b注射液(规格：0.5 ml∶500万IU)和注射用重组人干扰素α-1b(规格：30 μg)2种制剂，单次剂量分别为500 U和30 μg，1日给药2次，雾化吸入，符合国家诊疗方案；仅1例患者未使用α干扰素。α干扰素的用药疗程为5～32 d，平均(15.80±5.13)d，多与其他抗病毒药联合应用。目前，对于α干扰素的用药疗程没有共识，国家诊疗方案中也未说明[9]。本研究中，1例2岁11个月的轻症患儿，单独使用重组人干扰素α-2b注射液(120万IU，1日2次)雾化吸入抗病毒治疗，同时口服连花清瘟颗粒(1次3 g，1日3次)，用药疗程为9 d，SARS-CoV-2核酸检测转阴时间为11 d，治疗过程中加强了用药监护。从目前情况看，与成人比较，儿童的临床症状更轻，预后更好[11]。

本研究中发现，在联合用药方面，大部分COVID-19患者联合应用3种抗病毒药，使用最多的用药方案为阿比多尔+洛匹那韦/利托那韦+α干扰素(20例，占39.22%)，该类患者的平均SARS-CoV-2核酸检测转阴时间为14.40 d，短于我院其他大多数治疗方案，与浙江省温州地区的研究结果相似(52例COVID-19患者应用上述治疗方案，平均SARS-CoV-2核酸检测转阴时间为14.50 d)[12]。有4例患者应用上述方案1周后，再次出现发热、呼吸困难，影像学检查显示双肺炎性病变、病变面积增大等；其中1例患者SARS-CoV-2核酸检测阳性，在此基础上加用利巴韦林1次0.5 g，1日2次，静脉输注，疗程为7～10 d，用药3～5 d后患者症状好转。利巴韦林在第5—7版诊疗方案中，均被列入抗病毒治疗方案。该药为广谱抗病毒药，通过特异性抑制冠状病毒RNA聚合酶，在病毒复制过程中掺入病毒RNA链中，形成“药物-RNA假链”，使病毒RNA失去活性且无法再复制，从而终止其传播[13]。利巴韦林只能与其他抗病毒药联合应用[14]。本研究中，3例COVID-19患者三联用药10 d后，达到《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第六版)》中阿比多尔、洛匹那韦/利托那韦的规定疗程，因患者影像学检查和临床症状没有明显好转，给予α干扰素和硫酸羟氯喹联合应用5～8 d后，SARS-CoV-2核酸检测为阴性。硫酸羟氯喹在COVID-19患者的治疗中，既能抗病毒，又可以减轻或延迟炎症因子风暴[15]。有学者认为，羟氯喹通过细胞质膜在溶酶体聚集，将溶酶体的pH升至6.0，从而影响溶酶体中蛋白酶的活性，干扰溶酶体的正常功能，进而抑制病毒的复制[16]。一项研究结果显示，氯喹对包括冠状病毒在内的多种病毒均有抑制作用[17]。《上海市2019冠状病毒病综合救治专家共识》[18]中明确指出，可试用硫酸羟氯喹治疗COVID-19，在使用中需密切监测心电图QT间期，同时观察患者视力和心理健康的变化。

目前，COVID-19尚无特效药，药物治疗主要为使用抗病毒药和对症治疗。随着国家卫生健康委发布的诊疗方案的不断更新，我院的治疗方案也在逐步完善，及时纠正了阿比多尔、洛匹那韦/利托那韦用药疗程过长和个别患者四联用药的问题，抗病毒药的使用基本合理。专家团队发挥了专业优势，全程对救治工作把关，在上级综合医院专家指导下，根据COVID-19患者不同分型及合并的基础疾病，制定多学科综合治疗方案，根据病情变化及时调整，给与了患者个体化、精准化的治疗。