夫精宫腔内人工授精周期中子宫内膜厚度对新生儿不良结局的影响

刘 宇，李 静，郭艺红

郑州大学第一附属医院生殖中心 郑州 450052

据WHO的统计，不孕症发病率不断攀升[1]。宫腔内人工授精已经广泛应用于不孕症的治疗，其临床妊娠率从5%到20%不等[2]。然而，与自然妊娠相比，宫腔内人工授精后出生的单胎子女似乎表现出更高的不良围产期结局的风险，包括低体重儿、小于胎龄儿和早产[3]。临床上主要关注的是这些较差的结局是否与宫腔内人工授精本身有关或与不孕症父母自身的特征相关；故了解各种因素对结局的影响，对于评估辅助生殖治疗的安全性和促进其在临床实践中的不断进步至关重要。充分的子宫内膜发育不仅对于受精卵植入和早期胚胎发育至关重要，而且对胎盘的形成和胎儿发育有重要影响[4]。作为最常用的子宫内膜容受性指标，子宫内膜厚度测量已经成为不孕症治疗过程中标准检查的一部分[5]。无论是新鲜还是冷冻解冻的胚胎移植周期，子宫内膜较薄都与妊娠概率较低相关[5]。最近，越来越多的证据[6]表明，体外受精/卵细胞内单精子注射周期内子宫内膜厚度降低与新生儿出生体重低之间可能存在关系。宫腔内人工授精周期中子宫内膜厚度与受孕概率的关联性一直存在争议，最近有荟萃分析[7]得出的结论是没有证据表明二者之间存在关联性；故子宫内膜厚度在宫腔内人工授精周期中对新生儿结局的影响如何仍不明确。由于试管婴儿与宫腔内人工授精在卵巢刺激程度和实验室操作上存在差异，本研究仅评估夫精宫腔内人工授精活产单胎周期中子宫内膜厚度和新生儿结局之间的关系。

1 对象与方法

1.1研究设计与研究人群本研究对来自郑州大学第一附属医院生殖医学中心和河南省生殖与遗传学重点实验室的临床生殖医学管理系统/电子病历数据库(CCRM/EMRCD)中的数据进行回顾性分析。该研究得到医院伦理委员会的批准(2017-KY-14)；在第一次咨询期间，获得了所有患者的书面知情同意。研究对象为2016年1月至2018年1月接受夫精宫腔内人工授精助孕治疗，并妊娠≥24周单胎活产的不孕症患者；子宫输卵管造影术或腹腔镜检查显示患者至少有一条输卵管通畅；配偶精液中活动精子总数不少于10×106。按照以上标准共纳入1 305例(共1 305个周期)。所有患者按照峰值子宫内膜厚度的第10百分位数和第90百分位数[6,8-9]分为子宫内膜较薄组(子宫内膜厚度≤7.3 mm)、子宫内膜正常组(7.3 mm<子宫内膜厚度≤12.8 mm)和子宫内膜较厚组(子宫内膜厚度>12.8 mm)。

1.2促排卵治疗对于月经规律且能正常排卵的患者，采用自然周期宫腔内人工授精，于月经周期第7～9 d行阴道超声监测卵泡发育情况；对于有排卵障碍、月经周期≥35 d(月经稀发)的患者选择促排卵治疗，采用枸橼氯米芬(高特制药有限公司)、来曲唑(江苏恒瑞股份有限公司)、促性腺激素(Gn)或者联合使用诱导排卵，具体剂量根据患者的个体差异决定，月经周期第10～12天开始通过阴超监测卵泡发育情况和子宫内膜厚度与分型，根据卵泡监测结果调整来曲唑或Gn用量，当卵泡直径达到18～20 mm或监测到尿黄体生成素值>45 IU/L时，肌内注射人绒毛膜促性腺激素(HCG)5 000～10 000 IU。

1.3精液处理按照WHO相关规定进行精液标本采集。供精者禁欲 3～7 d后，手淫法采集精液，置于 37 ℃、二氧化碳培育箱里液化并在洗涤后行精液常规检查，收集0.5～1.0 mL精液用于宫腔内人工授精。

1.4授精时机注射HCG后24～36 h进行宫腔内人工授精，24 h后行阴道超声检查监测排卵情况，如还未排卵，可根据检测到的排卵情况补做一次宫腔内人工授精。

1.5授精方法患者体位为膀胱截石位，行外阴常规清洗和消毒后铺无菌巾，用棉球和生理盐水擦净宫颈，置阴道窥器，暴露宫颈，用一次性注射器将0.5～1.0 mL精子混悬液体通过一次性人工授精管缓缓注入宫腔，导管于宫腔内停留2～3 min，退出导管。患者术后抬高臀部，仰卧休息30 min后自行离开。

1.6黄体支持排卵后当日即开始肌内注射黄体酮 20～40 mg/d，共15 d。

1.7妊娠诊断人工授精后第 16天做晨尿妊娠试验或测血HCG，人工授精后第35天B超发现有孕囊和原始心管搏动确诊为临床妊娠。

1.8结果评估本研究关注的新生儿不良结局包括早产儿、低出生体重儿、极低出生体重儿、巨大儿、小于胎龄儿、大于胎龄儿和严重的先天畸形。低出生体重儿和极低出生体重儿分别定义为出生体重小于2 500 g和1 500 g，出生体重超过4 000 g为巨大儿。在控制了胎龄和婴儿性别后，根据中国独生子女的总体参考值计算Z值以标准化新生儿出生体重[10]。此外，小于胎龄儿和大于胎龄儿分别被定义为出生体重<第10百分位数和>第90百分位数。重大先天畸形的定义依据国际疾病分类第10次修订的Q代码(Q00～Q99)。

1.9统计学处理采用SPSS 25.0进行数据分析。分别应用单因素方差分析、χ2检验、Fisher精确概率法或logistic回归分析比较3组不孕症患者及其配偶的基本情况和新生儿结局的差异。检验水准α=0.05。

2 结果

2.13组患者及其配偶基本情况的比较1 305例患者中子宫内膜较薄组、内膜正常组和内膜较厚组的周期数分别为140(10%)、1 025(90%)和140(10%)。3组不孕症患者及其配偶的基本情况见表1。

2.23组新生儿结局的比较见表2。由表2可知，3组间在胎龄、出生体重和Z值等差异无统计学意义。

2.3子宫内膜厚度对新生儿不良结局的影响分析见表3。由表3可知，内膜厚度对新生儿不良结局发生率无影响。

表1 3组不孕症患者及其配偶的基本情况比较

表2 3组新生儿结局比较

表3 子宫内膜厚度对新生儿不良结局的影响分析

3 讨论

尽管现代医学在影像学、免疫学和分子生物学诊断技术方面上取得了飞速的发展[11]，子宫内膜厚度依然是辅助生殖治疗周期监测过程中的一项重要的指标。在过去的很长一段时间里，人们都在试图研究子宫内膜厚度能否作为预测临床妊娠率的指标。既往已经有研究[5]发现，在试管婴儿周期中，子宫内膜较薄的患者临床妊娠率较低。雌二醇通过刺激子宫内膜增殖[12]以及增强子宫和子宫内膜的血液灌注量[13]，在调节胚胎植入的子宫准备过程中起着关键作用。在试管婴儿周期中，由于获得较多的卵母细胞与较高的活产率呈正相关，因此控制性超排卵被广泛应用。在控制性超排卵过程中，血清雌二醇的水平能达到自然周期水平的10倍以上[14]。然而，极高的血清雌二醇水平并不总能保证良好的结局。首先，子宫内膜的容受性可能受到了破坏，因为雌二醇和孕酮的比例发生了变化[15]。其次，过高的血清雌二醇水平直接影响到胚胎质量，胚胎移植成功与否与胚胎质量关系密切[16]。先前的一项研究[17]也表明，较温和的卵巢刺激产生的卵母细胞较少，但质量较高。与试管婴儿促排卵过程中产生的超生理雌激素水平不同的是，宫腔内人工授精治疗过程中对卵巢的刺激比较温和，成熟卵泡较少，同时血清雌二醇的水平也较低。而且，考虑到体外培养胚胎培养液以及其他实验室操作的影响，对宫腔内人工授精后新生儿结局的研究可能更适合探讨子宫内膜厚度作为独立因素所产生的影响。在近期的关于宫腔内人工授精子宫内膜厚度与妊娠率的荟萃分析[18]显示，二者没有明显的关联性。与试管婴儿周期妊娠结局研究中存在的争议类似，本研究结果表明子宫内膜厚度与夫精宫腔内人工授精周期中的不良围产儿结局无关，注射日子宫内膜增厚或者变薄都不会增加新生儿不良结局的风险。

本研究也具有一定的局限性，人工测量子宫内膜厚度的精确度与超声设备之间存在一定的系统误差。本研究的数据是通过父母问卷随访获得，存在一定程度的信息偏倚。此外，本研究人群来自单中心，仍需要多中心、大规模、长随访时间的回顾性队列研究进一步证实。

综上所述，本研究表明在夫精宫腔内人工授精周期中不孕症患者的子宫内膜厚度与新生儿不良结局无关，即注射日子宫内膜变薄或者增厚都不会增加新生儿不良结局的风险。这一发现为接受夫精宫腔内人工授精治疗的子宫内膜厚度异常的不孕症患者提供有关新生儿健康的可靠信息。