性染色体单亲二体

刘家柳 罗艳敏

(中山大学附属第一医院产科，广东 广州 510080)

性染色体的单亲二体(uniparental disomy，UPD)指1对性染色体的全部或部分区域来自同一亲本，而非父母双方。减数分裂过程的错误、三体自救、单体自救等机制可导致性染色体UPD的发生。性染色体UPD发生率极低，目前的文献多为病例报道。随着分子诊断技术的发展，性染色体UPD在产前亦可被检出，性染色体UPD的意义解读给临床遗传咨询带来一定的挑战。本文汇集已报道的性染色体UPD病例，对其发生概况、临床表型、实验室检查、治疗与预后、遗传咨询等方面进行综述。

1 发生概况

性染色体单亲二体的发生率尚无统计，文献中多为病例报道。一项基于141 916例大样本的无创产前检测(non-invasive prenatal testing，NIPT)数据，分析孕妇性染色体异常情况，其中发现3例UPD(X)，推算人群患病率为0.02‰(1/47 305)[1]。

单纯的UPD(X)不伴有其他染色体数目及结构异常的病例往往在X连锁隐性疾病的女性患者中被检出，这也间接说明UPD(X)女性仍然可以存活。部分病例UPD(X)核型以嵌合体的形式出现[2-4]，这些患者通常为性染色体嵌合，其中核型为46,XX的细胞为UPD(X)。国内一研究团队对45,X的细胞进行重编程中发现存在UPD(X)的现象，提示UPD(X)亦是纠正X染色体单体异常的一个结果[5]。克氏综合征、超雌综合征等X染色体数目增多通常会合并UPD(X)，也被认为是UPD(X)的一种形式，但不平衡的X染色体数目异常产生的临床后果比UPD(X)更重要，这些嵌合体及性染色体数目异常的病例不在本文中讨论。

2 临床特征

UPD(X)可在X连锁隐性疾病的女性患者中被发现，其临床意义主要与隐性致病基因突变有关。Geneimprint数据库中，性染色体上没有印记基因，因此UPD(X)主要考虑X染色体隐性遗传疾病的发生。OMIM数据库中(https:∥www.omim.org/)，X染色体上有144个基因可通过X连锁隐性遗传方式致病，常见的X连锁隐性遗传致病基因及相关疾病见表1。

产前报道的性染色体单亲二体病例极少，Rudd[6]等报道了1例NIPT提示X染色体单体的胎儿，羊水提示涉及全长的UPD(X)pat，出生后胎盘验证为45,X/46,XX嵌合，新生儿外周血荧光原位杂交(fluorescent in situ hybridization，FISH)提示性染色体2倍信号；胎儿在孕29+周表现为胎儿生长受限(fetal growth restriction，FGR)，出生时为低出生体重儿，随访至7岁超声心动图评估正常。中山大学附属第一医院2013～2019年的10 294例产前染色体微阵列数据中，仅发现1例X染色体全长的杂合性缺失[7]，考虑为UPD(X)，胎儿超声表现为双侧鼻骨未显示，未见其他结构畸形。

UPD(X)导致X染色体上隐性致病基因显性化致病，均为产后病例报道，UPD(X)mat和UPD(X)pat均可导致。例如，位于Xp21.1的DMD基因变异引起的假肥大性肌营养不良[8]、位于Xq27.1的F9基因突变引起的血友病B[9]、Xq27.3上FMR1基因异常引起的脆性X综合征[10]。这些疾病中，男性患者因X染色体上携带隐性致病基因突变而发病，当女性为UPD(X)并同时携带该隐性致病基因突变时，同样会发病。

父源的X染色体与Y染色体同时传给子代，也是UPD(X)pat的一种形式。Vidaud等[11]报道1例男性血友病A患者因同时遗传其血友病A父亲(Xq28上F8基因突变)的X染色体和Y染色体而致病。Ferrier等[12]报道一个由Xq13.1上EDA基因突变引起的外胚层不发育疾病的家系，发现一男性子代患者的致病突变来源于父亲，为父源性异单亲二体。另有文献报道了1例UPD(X)pat女性患者，患有轻度智力障碍、身材矮小、肌张力减退的表型，但未在该区域确定引起以上表型的致病基因[13]。

男性携带X染色体片段重复，可能会是UPD。所有Y染色体数目增多及Y染色体片段重复均可认为是UPD(Y)pat，UPD(Y)的临床意义尚不清楚。

3 治疗与预后

治疗主要根据UPD所涉及的具体的X染色体隐性遗传病而定，预后因不同的隐性遗传病而异。

4 实验室检查

检测方法包括含有单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism，SNP)探针的染色体微阵列分析、二代测序技术(next-generation sequencing，NGS)、短片段重复序列(short tandem repeat，STR)分型检测、微卫星标记物聚合酶链反应(polymerase chain reaction，PCR)等进行检测。

表2 文献报道的性染色体 UPD病例

5 再发风险评估及遗传咨询

性染色体UPD多为细胞减数分裂及有丝分裂出现错误引起，多数为偶然现象，再发风险极低。性染色体UPD的临床意义主要与X染色体隐性遗传基因突变有关，当患者检出UPD，应解释UPD形成机制及可能产生的影响。当患者具有临床表型，建议完善染色体核型、UPD亲缘性验证，并建议行性染色体基因突变的检测或家系全外显子组测序。产前病例检出胎儿UPD(X)同时合并FGR，应高度怀疑胎儿胎盘嵌合体可能，必要时行胎盘的染色体核型、新生儿核型及UPD验证。