粪菌移植治疗肠易激综合征患者的临床疗效观察*

梁永明，李亮，覃秋健，黄文辉

1 来宾市人民医院肝胆胃肠外科 广西来宾 546100

2 广州市第一人民医院粪菌移植中心 广东广州 510000

3 海南省中医院外一科 海南海口 570203

肠易激综合征（irritable bowel syndrome，IBS）为一种非器质性胃肠功能紊乱性疾病，常分为便秘型、腹泻型、腹泻便秘交替型、不确定型，其中腹泻型IBS发生率较其他分型高[1-2]。目前治疗IBS的主要方法有药物治疗及调节肠道微生态等，益生菌可重建肠道微生态，但用药时间长、有一定不良反应，而粪菌移植（fecal microbiota transplantation，FMT）是以微生物群为基础的疗法，可通过分离健康供体粪便中的功能菌群移植至患者体内，重建患者肠道菌群，实现肠道菌群的稳态以达到治疗目的[3]。2017年欧洲会议上[4]肯定了FMT的治疗价值，同年已有FMT的临床应用及操作共识报告发布[5]，但目前关于FMT治疗IBS的研究报道较少。本文主要分析FMT治疗IBS的疗效及安全性，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年3月至2019年2月广州市第一人民医院与海南省中医院收治的共102例IBS患者为研究对象，其中广州市第一人民医院粪菌移植中心64例（其中于来宾市人民医院初诊21例）、海南省中医院外一科38例。采用信封分配隐藏方案分组，将患者分为观察组与对照组，每组各51例，两组一般资料比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表1。本研究经广州市第一人民医院医学伦理委员会审核通过。所有患者对本研究内容知情，均签署书面知情同意书。

表1 两组一般资料比较

1.2 纳入与排除标准

纳入标准[6-7]：（1）符合IBS罗马Ⅲ～Ⅳ诊断标准，有反复发作的腹痛、腹泻，且近3个月内每周至少发作1 d；（2）排便频率、粪便性状发生改变持续至少6个月，无胃肠道手术史。排除标准[6]：（1）经临床、内镜检查及常规实验室检查确诊为胃肠道器质性疾病；（2）合并糖尿病、高血压病、甲状腺功能亢进症、结缔组织性疾病或神经肌肉疾病；（3）有腹部手术史；（4）近4周内服用过抗生素、糖皮质激素、益生菌等可能影响研究结果观察的药物。

1.3 方法

对照组给予益生菌制剂——双歧杆菌三联活菌胶囊（上海上药信谊药厂有限公司，国药准字S10950032；成分含长型双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、粪肠球菌；规格：0.21 g/粒）口服，3粒/次，2次/d，同时进行常规生活饮食调理，疗程为3个月。观察组在对照组基础上予以FMT治疗（广州市第一人民医院完成41例，海南省中医院完成10例）。

（1）FMT供体筛选：①纳入标准：无已知的传染性疾病，且近3个月内无使用抗菌药物或其他可能导致肠道微生态紊乱的药物，无胃肠道肿瘤性病变、息肉，无免疫系统疾病史或使用免疫抑制剂，无炎性肠病、慢性便秘、IBS史、恶性肿瘤病史，近12个月内未到地方流行性腹泻地区，每个供体经测16s rRNA深度测序比对，排除高危有害菌，最终入选10例健康FMT供体。②排除标准：目前有消化系统症状或进行任何抗肿瘤相关药物、其他治疗，目前有已知的传染性疾病及可能影响肠道菌群的因素，或有其他相关危险因素，如吸毒、高危性行为、犯罪史，或有糖尿病、代谢综合征、慢性疲劳综合征、自身免疫性疾病、特异反应性疾病、精神障碍。供体均签署粪菌捐赠知情同意书。

（2）供者准备：FMT前1周避免进食可能对患者造成过敏的食物[6]，除患者既往发生过敏的食物外，还包括高蛋白类或海鲜类[8]，移植前一晚口服复方聚乙二醇电解质散，移植前2 h内将粪便留于无菌杯中[9]。

（3）粪菌样本准备：菌液制备应用智能粪菌分离系统微滤加离心富集法[10]，将留取的约50 g粪便混合在250 mL 0.9%氯化钠溶液中，经0.25 mm滤网过滤3次，将过滤的样本在6 000 r/min速率下离心15 min，沉淀后悬浮在0.9%氯化钠溶液中，于1 h内完成菌液制备。

（4）移植方法：移植前2天嘱患者停服其他治疗便秘或影响胃肠动力的药物，并规范合理调整饮食，正确运动，告知焦虑和抑郁对身体产生的不良影响，增强其应对疾病的能力。在完成准备后，常规结肠镜检，将结肠镜插入末端回肠，尽可能深入末端回肠。以注射器吸取20 mL左右粪菌悬浮液自结肠镜活检通道注入后缓慢退镜，每退镜5～10 cm则灌注1次，总灌注量为250～600 mL，操作结束后，让其保持侧卧1 h，30～45 min内避免排粪。FMT预设4个疗程，以每天移植1次、连续治疗3 d为1个疗程，前3个疗程为每月1个疗程，最后1个疗程与第3个疗程间隔3个月。

1.4 观察指标

（1）参照以往文献[6]比较两组疗效，其中：显效，指患者腹痛/腹泻完全消失，其他伴随症状也显著减轻，排粪次数1～2次/d，便软成形，无黏液；有效，指腹泻/腹痛症状有所减轻，其他症状及排粪情况有所好转但不及显效；无效，指患者症状及排粪情况无改善甚至恶化。总有效率=（显效例数+有效例数）/总例数×100%。

（2）比较两组治疗前后（治疗后指末次移植后14天）的IBS生活质量专用量表评分（irritable bow⁃el syndrome-quality of life，IBS-QOL），所采用的量表为经汉化IBS-QOL的专用量表[11]，由焦虑不安、行为障碍、躯体意念、挑食、健康忧虑、社会反应、性行为、人际关系共8个领域的34个条目组成，每个条目分为5个等级，分别赋分1～5分，分值越高表示患者生活质量越差。

（3）记录两组治疗不良反应。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 治疗有效率

观察组治疗总有效率为88.2%（45/51），高于对照组（62.7%，32/51），两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组治疗有效率比较 n（%）

2.2 IBS-QOL评分

治疗前，两组IBS-QOL评分比较差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组IBS-QOL评分低于组内治疗前，观察组IBS-QOL评分低于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。见表3。

表3 两组IBS-QOL评分比较 分，±s

表3 两组IBS-QOL评分比较 分，±s

与组内治疗前比较，*P＜0.05。

组别观察组（n=51）对照组（n=51）t P治疗前23.5±2.5 23.5±2.5 0.040 0.968治疗后9.8±1.1*13.5±1.4*14.491＜0.001

2.3 不良反应

观察组治疗不良反应发生率为15.7%（8/51，腹泻3例，头痛1例，口干、腹部不适各2例），对照组为9.8%（5/51，恶心、腹部不适各2例，头痛1例），两组比较差异无统计学意义（χ2=0.793，P=0.373）。

3 讨论

IBS为功能性疾病，目前关于IBS的确切发病机制尚不清楚，普遍认为IBS可能由肠源性病原菌引起，与肠道菌群紊乱有密切关系[12]，另有研究[13]发现，IBS也与肠道微生态及相关的脑—肠轴功能失调有密切关系，当脑—肠轴功能部分失调时可产生相应的病理生理学改变，从而出现不同的胃肠道临床症状。FMT将健康供体粪便中的功能菌群通过一定方式移植至患者肠道内以调节患者肠道菌群，恢复肠道菌群多样性[14]。但也有研究[15-16]结果显示，FMT治疗12周后对IBS的症状无改善作用，因此关于FMT对IBS的治疗价值存在一定争议。

在本研究中，观察组经加用FMT治疗4个疗程后治疗总有效率为88.2%，高于对照组（62.7%），与郭锐芳等[6]、李宁等[17]的报道结果相比均略高，考虑与入组研究对象分型、研究样本量大小及研究时间长短不同有关。FMT为一项特殊移植新技术，经一次性大量植入外源性健康菌群，促使患者肠道内紊乱菌群在供体健康菌群诱导下恢复正常[18]。FMT治疗后患者肠道菌群生物多样性增加[19-20]，还可增加肠道有益菌比例，抑制有害菌生长，继而改善肠道黏膜屏障功能[21]，并可作用于TGF-β1/Smads/ERK通路，抑制免疫炎性反应，减少体内炎性因子产生及释放[22]。此外，FMT也可增加短链脂肪酸生成，降低肠道通透性，较好改善IBS患者腹痛、腹泻等症状，提高其生活质量[8]。本研究中观察组治疗总有效率高于对照组，治疗后IBS-QOL评分低于对照组，经分析认为可能与前述FMT作用机制有关。此外，考虑到本研究样本量小、观察时间较短，结合已有研究[15-16]认为，关于FMT在IBS中的应用效果需要后续扩大样本量更深入地分析。

本研究观察到两组不良反应发生率比较差异无统计学意义，这与李宁等[9]的研究结果类似，提示FMT联合益生菌治疗IBS是安全有效的，在依据标准选择供体并做好供者准备后进行FMT治疗不会明显增加不良反应。本次选择的FMT途径为经结肠镜，存在肠镜操作风险且难以重复治疗，患者在移植大量菌液后可能出现腹泻等症状（本研究中观察组出现3例腹泻），加之患者较难在一定时间内将移植菌液保持于肠腔中不排出，这可能影响治疗效果，因此关于不同移植途径的疗效及安全性仍需要进一步探讨，以更好实现个体化治疗[23]。

综上所述，对接受益生菌制剂口服及常规生活饮食调理的IBS患者加以FMT治疗可取得更好的疗效，还可提高其生活质量，安全性良好。