精神分裂症患者共病代谢综合征相关因素分析

刘志伟,张雨龙,夏磊,王娟,杨亚婷,张叶蕾,朱梅,刘寰忠

代谢综合征(MS)是一组以腹型肥胖、高血糖、血脂异常及高血压等为主要特征的临床症候群[1];导致心脑血管疾病发生风险增加2倍,患者全因死亡率增加1.5倍[2]。精神分裂症患者平均预期寿命较一般人群短10～25年[3-4],其MS患病率是普通人群的2～3倍[5]；过早死亡的首要原因是心血管疾病[6]。既往文献[7]指出,慢性炎症反应是诱发精神分裂症患者发生MS主要因素之一;血浆食欲素A及瘦素水平与MS的发生密切相关[8-9]。经本院伦理委员会审批,本研究以住院的精神分裂症患者为研究对象,探讨患者MS患病情况与血浆炎症因子、食欲素A及瘦素水平的相关性。

1 对象和方法

1.1 对象

为2018年5月至12月在安徽医科大学附属巢湖医院、合肥市第四人民医院和马鞍山第四人民医院精神科住院的18～75岁汉族精神分裂症患者,均符合美国《精神障碍诊断与统计手册》第4版(DSM-IV)中诊断标准；本人或家属知情并签署知情同意书。排除患有严重神经系统疾病或感染性疾病、合并物质依赖或智力发育迟滞、孕妇或哺乳期女性患者、服用非甾体抗炎药、皮质类固醇或免疫调节剂者。

1.2 方法

1.2.1 人口学资料及临床资料收集 采用自制调查表,采集入组者一般人口学资料(性别、年龄、文化程度等)；临床资料收集来源于电子医疗记录,包括病程、服药种类及剂量等；参照WHO推荐的DDD换算法[10],将抗精神病药剂量转换成氯丙嗪等效剂量。

1.2.2 MS评判标准 采用中华医学会糖尿病学分会建议MS标准[11],以下4项条件中符合≥3项诊断为MS：①超重/肥胖：体质量指数(BMI)≥25.0 kg/m2；②高血糖：空腹血糖(FBG)≥6.1 mmol/L或餐后2 h血糖(OGTT-2h)≥7.8 mmol/L和(或)已确诊糖尿病并治疗者；③高血压：血压≥140/90 mmHg和(或)已确诊高血压并治疗者；④血脂异常：空腹三酰甘油(TG)≥1.70 mmol/L和(或)高密度脂蛋白(HDL)<0.9 mmol/L(男性)、<1.0 mmol/L(女性)。据此将入组者分为MS组与非MS组。

1.2.3 血糖、血脂及血浆炎症因子、食欲素A及瘦素水平检测 患者入组后采集晨空腹静脉血10 ml,分装于两个5 ml乙二胺四乙酸(EDTA)抗凝管4 ℃低温保存,2 h内离心处理,随即检测FBG、TG、HDL-C、总胆固醇(TC)及低密度脂蛋白(LDL)。同时分装离心后血浆置-80 ℃冰箱保存待测,所有对象入组完毕后,使用流式细胞仪(BD FACS CantoTMII型)多重液相蛋白定量技术(Cytometric Beads Array)统一测定患者血浆白介素(IL-1β)、IL-2、IL-6水平,试剂盒(人可溶性蛋白CBA Flex Set检测溶液)购于上海优宁维生物公司。采用酶联免疫吸附法(ELISA)测定患者血浆食欲素A及瘦素浓度,试剂盒(人orexin-A ELISA Kit及leptin ELISA Kit)购于武汉Cusabio Bio technology公司。

1.2.4 临床评估 使用阳性和阴性症状量表(PANSS)对入组者进行临床症状评估；参照PANSS五因子模型[12],以阳性因子、阴性因子、认知因子、抑郁因子及兴奋因子分别统分。4名量表评测员均经一致性培训,PANSS评分组内相关系数(ICC)为0.89。

1.2.5 统计学方法 采用SPSS 22统计软件；组间比较连续型变量正态分布采用两独立样本t检验,否则采用Mann-Whitney U检验；分类变量采用χ2检验；使用协方差分析(ANCOVA)控制相关协变量；采用Spearman相关分析；以MS为因变量,以组间比较差异有统计学意义的变量作为自变量,使用二分类Logistic回归分析精神分裂症患者发生MS的影响因素。检验水准α=0.05(双侧),P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般人口学及临床资料比较

共322例患者入组,根据MS 标准,MS组 52例,非MS组270例。与非MS组比较,MS组年龄较大、服药时间较长；MS组BMI、FBG、TG及血浆IL-6、食欲素A、瘦素水平高于非MS组；而HDL及阴性因子分低于非MS组(P<0.05或P<0.01)。见表1。

表1 两组一般人口学及临床资料比较例数,%)

2.2 MS与血浆IL-6、食欲素A及瘦素水平及临床因素的相关分析

MS与IL-6(r=0.126,P=0.024)、食欲素A(r=0.119,P=0.033)、瘦素(r=0.273,P<0.001)及服药时间(r=0.123,P=0.027)呈正相关,与阴性因子分(r=-0.143,P=0.010)呈负相关。

2.3 MS发生的影响因素分析

二分类Logistic回归分析显示,患者年龄较大、高水平的IL-6及瘦素(B=0.365,OR=1.440,95%CI：1.192～1.739,P<0.001)是精神分裂症患者发生MS的危险因素(P<0.05或P<0.01)。见表2。

表2 MS发生的影响因素分析

3 讨论

荟萃分析[13]显示,约1/3的精神分裂症患者共病MS,且MS是导致患者发生心脑血管意外的重要危险因素[6]。有研究[7]指出,慢性炎症反应是MS发生的一大诱因。在MS患者中,IL-6及IL-1β水平升高[14-15],且与肥胖显著相关[16]。可能是慢性炎症反应引起免疫系统功能紊乱,进而导致代谢功能障碍和肥胖的发生[17]。此外,IL-6可诱导胰岛素受体异常活化,造成胰岛素信号异常级联,导致胰岛素作用异常和葡萄糖代谢紊乱[15]。本研究发现,MS组血浆IL-6水平显著高于非MS组,高IL-6水平可能是MS发生的一个独立危险因素；与以往相关研究结论一致[18-19]。也有文献[20]指出,急性期精神分裂症患者血浆IL-6水平与MS不相关,提示临床分期不同的患者IL-6水平可能存在差异。

食欲素A是一类神经肽类激素,具有增强摄食行为、调节代谢稳态、促进生热作用和降低血糖水平等生理作用[21]。既往研究[22]表明,高食欲素A水平与BMI增加呈正相关。动物研究[23]也发现,食欲素可增加小鼠食物摄入量、血压和交感神经活动,从而导致体质量增加。本研究亦发现,MS组食欲素A水平显著高于非MS组,且食欲素A水平与MS、超重/肥胖及血脂异常呈正相关。而Chen等[8]研究发现高食欲素A水平与患者组较好的代谢状况相关(n=59),且较高的食欲素A水平可降低MS风险。之所以如此,可能是源于食欲素A复杂的分泌机制、样本量大小或是MS诊断标准等不同。

瘦素是一类脂肪因子,具有降低食欲,增加能量消耗,增加交感神经活动,促进葡萄糖利用,提高胰岛素敏感性等作用[24]。有研究[25]指出,瘦素水平在MS人群中普遍升高,且与肥胖、高胰岛素血症和胰岛素抵抗之间呈正相关。本研究显示,MS组瘦素水平显著高于非MS组,且与MS呈正相关；血浆瘦素水平升高是MS发生的危险因素；与以往文献[14,16,20]一致。

临床观察发现几乎所有的抗精神病药都会引起精神分裂症患者体质量增加[26]；肥胖是MS的重要组分之一。有研究[27]指出,共病MS的精神分裂症患者的体质量增加和服用抗精神病药的种类和服药时间相关；也有研究[28-30]表明,服药种类或单药、多药治疗对MS发生没有影响[29]。本研究结果提示,MS与服药时间呈正相关,而与单药或多药治疗无关。由于第二代抗精神病药诱导的MS总体患病率较高[31],因此患者个体化用药和代谢异常的及时监测值得关注。

本研究显示,精神分裂症患者年龄较大与MS发生呈正相关；与以往报道[32-33]一致。此外,患者阴性症状与MS及超重/肥胖呈负相关。阴性症状较为显著的患者主动性较差,进食较少,较临床症状缓解的患者体质量低。也有研究[34-36]发现MS的发生与阴性症状呈正相关,但其研究对象为急性期精神分裂症患者,或阴性症状定义(PANSSN1-N4,N6,G7和G16条目)与本研究不同。

本研究为横断面调查,未对患者进行随访,因此无法明确炎症因子水平、食欲素A及瘦素与MS发生的因果关系。有待进一步建立系统规范的长期随访,以阐明MS发展中相关影响因素的变化。