科研攻关要“不走寻常路”

王涵

“更无柳絮因风起，惟有葵花向日倾”，古代诗歌似乎早已预言了现代生物科学的一个重要发现——植物有着一个强大的生物钟调控机制。向日葵利用自己的生物钟调控机制，就能够预知太阳的升起时间与方向，提前朝向太阳以获得更大的能量。

在整个植物界，生物钟的调控机制都是植物们“未卜先知”的重要生存能力。北京大学生命科学学院研究员、博士生导师王伟在全球首次发现，植物的免疫和抗病性与植物生物钟之间同样存在着高度的耦合关系，生物钟节律的调整可以降低植物预防性免疫对生长相关途径的负面影响。

这一创造性的研究成果，引起了国际学术界的高度关注，为深入理解植物和病原菌互作机制提供了一个全新的研究方向，也为提高植物抗病的传统和分子育种研究提供了新的改造靶标，更为深入理解生物节律以及生物钟系统的起源、进化和发展提供了重要的理论基础。

一次次“不走寻常路”，一次次“打破权威”，在王伟看来，做科研就要看准方向坚定走下去。随着在植物应激颗粒形成机制、生物钟与环境互作机制以及生物传感器研发等多个跨学科研究方向的开拓，王伟正致力于将前瞻性生命科学研究、新型纳米探测器技术创新和生物大数据高效挖掘等紧密结合，并运用到农作物的定向育种中。

植物生物钟与免疫反应

事实上，生物钟的调控机制，是由于地球的自转造成了包括光照和温度在内的多种环境因子的昼夜有规律的变化，为适应这些环境节律变化，包括人类和植物在内的大部分生物都进化出了一套内源性的计时系统——生物钟，从而可以未雨绸缪地提前调整好自身的生理生化反应来更好地应对接踵而来的环境变化。

在农业生产中，作物对农业环境的适应性主要通过人工驯化和定向育种等方式获得提高。近年来的国内外研究表明，不论是植物的自然进化还是农作物的人工筛选，生物钟都是促进植物环境适应性的关键途径。生物钟相关基因与多种重要农业性状的紧密关联性也被多项研究证实。随着对植物生物钟分子机制的明晰，植物生物钟与环境因子，特别是与生物和非生物胁迫的互作关系逐渐成为国内外新的研究热点和趋势。

一个有趣的发现是，植物与害虫之间存在生物钟上的博弈现象，许多植物为了防止被害虫侵害，会通过生物钟的调控机制，提前“预测”害虫活动时间，调动抗性基因的表达，进一步启动抗性相关信号转导途径，产生抵御性生物大分子来减小害虫的“食欲”，从而最大限度地减少受到的伤害。

一般而言，植物生物钟系统由输入途径、核心振荡器和输出途径3部分组成。作为植物的中枢调控系统，生物钟通过输出途径调控着种子萌发、下胚轴生长、光合作用、叶片运动、避阴反应、开花时间、花瓣开合、气味产生、冬眠等几乎各种重要的生理过程。生物钟对光合作用、生物量、杂种优势、作物的区域适应性、生物和非生物胁迫的抗性以及收获后的贮藏等关键农业性状也都具有举足轻重的调控作用。

早在2012年，美国孟山都公司在多达43个不同的试验田、3个种植季的试验中，发现可以通过调整大豆的生物钟节律，产生稳定高产的大豆品种；2016年，德国马普研究所所属课题组研究发现从美洲引入到欧洲的番茄经过人工驯化，其生物节律变慢，从而更好地适应了欧洲等高纬度地区夏季长日照所带来的高温和光胁迫。

2017年，中国科学院所属的课题组也发现大豆生物钟的基因突变能促使大豆更好地适应低纬度地区的短日照条件。

相关的研究表明了植物生物钟与农业性状紧密的关联，同时也反映出作物生物钟的研究逐渐受到国内外学界广泛的关注和重视，成为植物生物钟研究领域中的新趋势。对于植物生物钟更深入的研究理解將有望进一步促进其在保障农业稳产、增产中的应用。

“以前，我们对于植物生物钟的了解大多基于对模式植物拟南芥的研究，对作物生物钟的理解仍然较为有限，限制了其在提高作物环境适应性上的应用。”王伟说。

植物生物钟不仅通过输出途径调控着植物生理的方方面面，也通过输入途径密切监控、整合各种环境信号，从而统筹协调有限的能量资源在不同环境状况下的合理、优化分配。除了光照和温度这两种传统的生物钟输入信号外，生物和非生物胁迫以及营养信号都可以对植物生物钟产生显著影响。

王伟在美国杜克大学攻读博士时发现，通过生物钟对免疫反应的调控，拟南芥可以在每天导致霜霉病的卵菌最有可能入侵的时候瞬时提高免疫从而预防可能发生的感染，这首次阐明植物生物钟对植物免疫反应的调控作用。

基于这些研究成果，王伟2011年以第一作者的身份在Nature杂志上发表论文，在全球首次阐明了植物生物钟与抗病性的关联，发现植物可以在每天病原菌最有可能入侵的时候瞬时提高免疫从而预防可能发生的感染，而这一新型预防性免疫主要受植物生物钟关键转录因子CCA1调控。这为深入理解植物和病原菌互作机制提供了一个全新的研究方向，也为提高植物抗病的传统和分子育种研究提供了新的改造靶标。突破性的成果引起了学术界的高度关注，发表论文的当年，引用数就超过整个植物和动物科学研究领域同年发表的99.9%的论文。

随后，王伟又首次揭示了植物免疫相关激素水杨酸所引起的植物氧化还原节律变化和生物钟之间的互作关系以及这一互作对水杨酸介导的免疫通路调节的分子机理，并建立了相关的数学定量模型。2015年，相关成果发表在Nature上。国际国内科学界纷纷认为，这一发现为深入理解生物节律以及生物钟系统的起源、进化和发展提供了重要的理论基础，同时也为实验生物学和数学建模预测在其他植物激素和生物钟互作的研究中的有机结合提供了一个具有示范意义的尝试。印刷发表后仅6个月，该成果就被Science Daily等世界著名的主流媒体在8个国家报道20次。根据Altmetric的统计数据，成果的综合关注度超过98%的同年发表文章。

多领域解决关键技术瓶颈

可以说，植物生物钟是通过促进植物生理反应与环境节律的同步性来提高植物对环境的适应性，对植物的生长、抗逆以及抗病等多种重要生理反应起着资源统筹协调分配的中枢控制作用。许多植物生物钟基因的缺失突变或超表达株系，也都展现出对生物和非生物胁迫的抗性变化。

在王伟看来，对植物生物钟，特别是对作物生物钟与环境互作的深入理解，不仅具有重要的科学意义，对提高作物产量、抗逆性和抗病性，促进我国作物的稳产、增产也具有至关重要的作用。

长久以来，由于研究作物生物钟的遗传材料较少、大部分作物的基因组结构复杂、获取生物钟转录组的成本高昂，国内外对植物生物钟与环境互作的认识主要来源于对模式植物拟南芥的研究。作物生物钟如何受环境影响目前仍知之甚少，阻碍了基于生物钟性状的作物定向育种改良等方面的研究。

大豆是王伟在植物科学研究中关注较多的一种农作物，早在爱荷华州立大学担任助理教授期间以及回国以来，他和课程组一直在探索大豆根系生物钟与大豆孢囊线虫互作的分子机理，致力于解决影响大豆量产的这一重大病害问题。

“孢囊线虫是目前限制大豆产量最主要的病虫害。每年在全球造成数十亿美元的经济损失。对于孢囊线虫与大豆根系生物钟互作机理的理解将有助于发现拮抗孢囊线虫新的生物靶标。”王伟说，这一问题在中国同样严峻。

研究成果发现，大豆对孢囊线虫的抗性的确是有它的生物钟节律的，而将大豆生物钟系统破坏之后，大豆对孢囊线虫的抗性节律也随之消失，大豆也能够更抗拮抗孢囊线虫了，这也证实抗性节律主要由大豆的生物钟系统主导。

王伟认为，尽管近年来对于植物生物钟的深入研究确立了其在拮抗叶片病原体中的关键作用，但对于植物生物钟和根系病原体之间的互作知之甚少。如果能够解析植物根系生物钟与孢囊线虫之间的互作及相关信号转导途径，就可以填补这一重要的空白。

生物钟基因与多种重要农业性状密切相关，为了突破限制生物钟性状育种改良的种种困难，王伟正致力于建立一套基于大数据挖掘算法和高通量基因选择性测序技术的通用、高效的数据挖掘分析系统。系统中的算法模块可通过大数据挖掘方式，利用已有的作物转录组数据高效地预测环境因子对作物生物节律的影响。

“通过将这一系统运用到大豆生物钟研究中，我们系统性地绘制了非生物胁迫对大豆生物钟作用的图谱。”2019年，该成果发表于PNAS杂志。王伟说，这一系统还可以对已知的3万多个主要粮食作物的转录组数据进行挖掘分析，并结合生物钟时程实验验证，将会揭示对水稻、玉米、大豆和小麦等我国主要粮食作物生物钟具有显著影响的特定环境因子（作物生物钟环境因子输入组）以及这些环境因子对作物生物钟的具体作用位点，为相关作物的定向育种提供全新靶位。

不仅如此，他和课程组的这一研究还将配套开发面向公众、简单易用的在线作物生物钟节律分析平台。王伟说，利用这一平台，可以方便快捷地分析新实验中获得的尚未发表的作物转录组数据的生物钟节律变化情况，从而助力植物生物钟研究从单一的模式植物向多种重要粮食作物的过渡，促进在农业生产中的运用转化。

他在生物技术开发层面同样取得了重大的突破。植物的免疫和生长激素对于生物钟的调节以及免疫的调控有着至关重要的作用，但现有植物激素定量检测技术价格高、耗时长、通量低，而生物钟时程实验所需的样本量较大，这些技术瓶颈严重阻碍了激素含量相关大数据的获得和在作物育种中的应用。

为了突破这一技术瓶颈，王伟在爱荷华州立大学独立领导课题组时与工程系的Long Que组合作，创新性地结合Fabry-Pérot干涉仪原理、新型纳米级Fabry-Pérot干涉仪制备技术以及专门针对小分子、基于構象变化的核酸适体筛选方法，成功研制出具有高灵敏度、制备价格极为低廉的新型纳米生物传感器，用于植物抗旱相关激素脱落酸以及一种重要的药用植物代谢产物茶碱的定量检测。

这一创新发明成果发表于工程类大会IEEE MEMS、IEEE Sensors以及工程类顶级杂志Biosensors & Bioelectronics。而今，在这一成果的基础上，王伟又成功筛选出水杨酸的核酸适体，并开发出配套的纳米生物传感器。

“权威就是用来打破的”

年仅36岁的王伟2007年本科毕业于复旦大学，学的是生物技术专业。考进复旦后，恰逢国家正在组织生物技术的基地班，他也成了其中一员。在一个偶然的机会下，他接触到了一个做蝴蝶兰等植物研究的实验室，开启了自己在植物领域的研究。也正是从那时候开始，他与植物科学结下了“不解之缘”。

本科毕业后，王伟选择到美国深造，辗转于杜克大学几个不同的实验室做科研。攻读生物学博士和从事博士后研究期间，他师从美国科学院院士、世界著名的植物免疫学专家董欣年教授。在导师的指导和鼓励下，王伟逐渐开始从事植物病原体研究。

科研道路上，最难的是找到合适的研究方向。经过几个月的分析研究，王伟没有“随大流”，他创造性地发现，许多植物免疫的问题，都受到了植物生物钟的影响。当时，关于植物生物钟与免疫的耦合关系的研究，在国际上仍未有报道。

凭着“初生牛犊不怕虎”的精神，他克服了研究设备等方面的种种困难，并花大量时间建立了一个研究植物生物钟的系统。最终，这一爆炸性的成果引起了学术界的高度关注，也被《纽约时报》、《科学美国》和BBC Wildlife等世界著名的主流大众媒体报道。

尽管在植物生物钟与免疫反应的研究上有了世界级的发现，但王伟同样对自己的职业发展产生过迷茫，甚至想过“转行”。对数理研究感兴趣的他，在杜克大学读博士期间，还修读了统计学硕士学位的所有课程。甚至他一度想过，毕业之后就拿着统计学的学位去华尔街赚钱。直至今日，他仍以此自嘲。

2014年，王伟加入了美国爱荷华州立大学，担任助理教授。在爱荷华州立大学4年的时间里，王伟建立了以自己为带头人的实验室，并陆续在新型纳米感应器、植物生物钟互作研究的技术系统等方面取得了重大突破。

尽管在国外已经有着成熟的实验室和团队，但在国外生活了十多年的王伟一直希望找到合适的机会回国发展。中国是大豆的重要原产国之一，在大豆育种和抗病方面有许多原创性研究的他一度开玩笑说：“至少自己回国可以在这方面为国家做贡献。”

2018年，王伟结束在爱荷华州立大学的实验室，受邀到北京大学生命科学学院、生命科学联合中心担任研究员、博士生导师。在他看来，国内的科研环境正在不断改善，北京大学在生命科学研究领域不仅有着完整的学科分布，也有着各个领域的顶尖实验室，同时有着良好的协作、交流氛围。

如今，在他带领的植物与环境互作研究组团队中，有4名博士后成员。尽管认为自己在生活中是一个比较“随大流”的人，但谈到自己在科研上的经验，王伟却认为在科研上“不走寻常路很重要”，同时“不要轻易地相信权威，权威就是用来打破的”。

仅仅找到了好的方向还不够，科研创新还必须有足够的自信，“别人没做过不重要，只要你经过互相验证讨论，就应该坚定地往下走”。而在实际的教学中，王伟还很注重培养学生的品位，他认为“要让学生知道什么才是好的科学”。

回国一年多以来，基于已有的研究成果，王伟正致力于将前瞻性生命科学研究、新型納米探测器技术创新和生物大数据高效挖掘紧密结合并把相关成果运用到提高农作物，特别是大豆的抗逆性的定向育种中。此外，除了在解析植物根系生物钟与孢囊线虫的互作关系上进一步探索外，王伟正在探索以应激颗粒为代表的相分离的形成机制、生物学功能和进化学意义。

步履不停，王伟的科研旅程仍在继续，在植物王国中，他还要坚持走不寻常的道路，去寻找那些通幽曲径，继续去领略别样的风景。

专家简介

王伟，1985年生，上海人。2007年本科毕业于复旦大学生物技术专业，2012年于美国杜克大学获得生物学博士学位；2014年至2018年就职于美国爱荷华州立大学，任助理教授；2018年至今任北京大学生命科学学院、生命科学联合中心研究员、博士生导师。

王伟主要致力于植物免疫学、植物诱导应激颗粒形成的分子学机制、植物应激颗粒的蛋白组分、大豆根系生物钟与大豆孢囊线虫互作的分子机理、新型纳米感应器等多个领域研究，涵盖了基础研究、作物研究及生物技术开发层面。其在植物免疫学领域取得了突出成果，发表在Nature上的3篇论文被全球47个国家和地区的科研人员引用超过1100多次。通过结合物理学理论、生物学方法和工程学技术，王伟潜心开拓出数个跨学科领域意义重大的研究方向，还在植物免疫的翻译调控上取得了突破性成果。