针刺治疗原发性失眠的机制研究

张美林，唐 勇，李 锐，刘熙钰，宋忠亭，李凤君，罗振国

（1. 成都中医药大学附属医院针灸学校，四川成都 610097；2. 成都青羊至真堂中医门诊部，四川成都 610074；3. 成都十足道健康管理有限责任公司，四川成都 610047）

失眠症是指尽管有合适的睡眠机会和睡眠环境，患者仍表现出入睡困难、睡眠维持障碍、早醒以及日间功能障碍等症状［1］。失眠症是临床实践中最普遍的健康问题之一［2］，是第二常见的精神疾病［3］，其患病率约为10%～20%，其中约50% 是慢性失眠［2］，可以导致躯体功能损害、其他疾病发生发展以及医疗成本的增加。目前认为，神经、生理和心理刺激的增加以及持续性的行为因素是慢性失眠的主要原因［4］。其中，过度刺激是失眠症病因学模式中的关键要素［5］。现有的病理、生理学证据表明，失眠症是一种伴有全身和脑代谢活动增加、睡眠期间心率和交感神经活动增加、高频脑电图激活增加、炎症因子释放增加以及激素分泌异常的过度觉醒障碍［6］，其治疗可以大致分为非药物疗法和药物治疗［7］。针灸是我国一种古老而有效的疗法［8］，大量的循证医学证据表明针刺可明显改善睡眠质量［9，10］，因此被作为补充和替代疗法用于失眠症的治疗［11，12］。尽管针刺改善睡眠障碍的机制研究颇丰，但各研究关注点呈现离散的态势，尚缺乏针刺治疗失眠症内在机制的总结报告。因此，本文通过汇总分析针刺治疗失眠症的机制研究结果，为针刺治疗失眠症的临床和机制研究提供一定的理论参考。

1 针刺对失眠症中枢神经递质的调节

哺乳动物大脑中存在促觉醒神经元和促睡眠神经元，二者竞争网络优势形成控制睡眠-觉醒的系统“开关”［13］，彼此之间失衡将导致各种睡眠障碍。中枢神经系统中的单胺类和氨基酸类神经递质参与了失眠症的神经生物学过程［14］，主要包括去甲肾上腺素（NE）、多巴胺（DA）、5-羟色胺（5-HT）、谷氨酸（Glu）和γ-氨基丁酸（GABA）。NE、5-HT 和DA递质在清醒状态下非常活跃，在正常睡眠状态时急剧减少［15］，在快速眼动（REM）睡眠时停止活动［16，17］。因此，抑制此类促觉醒神经递质的药物常被用于促进睡眠［18］。谷氨酸（Glu）和γ-氨基丁酸（GABA）分别属于兴奋性和抑制性氨基酸神经递质［14］，GABA 能神经元的激活可迅速有效地引发REM 睡眠并延长了其持续时间［19］，失眠患者GABA 含量下降且GABA 水平与清醒时间呈负相关［18］，基于GABAA 受体正变构调节的苯二氮卓类药物也被美国食品及药物管理局推荐用于失眠症的治疗［7］。由此可知，中枢神经递质的异常改变与失眠症的发生密切相关，紊乱的神经递质也成为治疗失眠症的良好靶点。

针刺作为我国传统的有效疗法被纳入《2017 年中国失眠症诊断和治疗指南》。针刺治疗失眠疗效确切，其是否与药物一样通过调节相关的神经递质而发挥作用也成为针刺研究的热点。动物实验发现，针刺可提高失眠大鼠下丘脑5-HT 和5-HIAA 含量［20，21］，调节下丘脑5-HT 1a、5-HT 2a 受体mRNA的表达［22］，降低NE 含量［23］，提高下丘脑GABA 和GABAAR 阳性细胞数［24］，并降低Glu 含量［25，26］，但对DA 无调节作用［20］。临床研究也发现，针刺后失眠患者的NE 和DA 水平下降［27］，GABA 和Glu 含量上升［27，28］。尽管以上研究可能为针刺治疗失眠的机制提供一些参考，但以上研究均出自国内，较少引发世界范围的关注。因此，就目前研究证据而言，以上假说仍需大量高质量研究予以求证。

2 针刺对失眠症相关激素的调节

目前认为，与失眠症关系最为密切的激素主要是褪黑激素和食欲素。循环褪黑激素主要起源于哺乳动物的松果体，在人类中，褪黑激素释放的昼夜节律与睡眠时间高度同步［29］。失眠患者的血清褪黑激素水平明显低于年龄匹配的正常人群，且褪黑激素峰值时间延迟［30］。局部注射褪黑素可以延长总睡眠时间，褪黑素1 受体（MT1）主要与REM睡眠有关，而褪黑素2 受体（MT2）选择性地增加非眼动（NREM）睡眠［31］。因此，褪黑激素对睡眠起到正性调节的作用。相反，食欲素缺陷是导致人类嗜睡症的原因，抑制食欲素受体是一种治疗失眠的有效疗法［32］，双重食欲素受体拮抗剂可促进NREM 和REM 睡眠，不干扰睡眠阶段特异性定量脑电图的频谱特征［33］。

鉴于褪黑激素和食欲素在睡眠障碍中的重要作用，针刺是否能调节失眠症患者的褪黑激素和食欲素也得到了研究者的广泛关注。研究发现，焦虑患者夜间内源性褪黑激素分泌在针刺治疗后显著增加（检测尿液）［34］，但目前仅有针刺增加失眠大鼠褪黑激素的研究证据［35］，尚缺乏针刺调节原发性失眠患者褪黑素的研究。同样，虽有研究表明针刺可以下调慢阻肺患者［36］和中风后失眠患者［37］食欲素水平，仍缺乏针刺调节原发性失眠患者食欲素的研究证据。以上研究提示针刺可能具有调节褪黑激素和食欲素的作用从而改善睡眠，为今后研究提供新的研究思路。

3 针刺对失眠症生物钟的影响

流行病学研究认为，生物钟与人类健康密切相关，昼夜节律紊乱可以导致多种疾病发生［38］。证据表明失眠的神经行为反应具有高度的稳定性，考虑可能涉及遗传成分，其中包括昼夜节律［39］。因此开始了睡眠稳态与昼夜节律系统之间动态复杂相互作用的神经和遗传机制的研究。研究者认为，昼夜节律发生的微小变化都会对睡眠质量和持续时间产生巨大影响［40］。调节睡眠-觉醒的内源性昼夜节律系统（即生物钟）位于下丘脑视交叉上核（SCN）［39］，与睡眠有关的核心昼夜节律基因主要有clock、Bmal 1和period。国内研究表明，针刺治疗可以调整失眠大鼠的昼夜节律［41］，升高失眠大鼠下丘脑VLPO 区与SCN 的生物钟基因Clock、Bmal 1表达水平［42］和SCN 内的Per 1、Per 2mRNA 表达水平［43］。生物钟研究向来是人类生命健康的热点主题，早在《黄帝内经》中就记载了古人描述的日节律、月节律以及四时节律等。针灸作为我国古老的疗法，尤其强调“天人相应”，针灸与人类生物钟之间的关联，可进一步阐释中医理论“天人合一”的理念。尽管以上研究寥若晨星，仍能为研究者对针刺与生物钟和睡眠两大健康主题的联系提供些许参考。

4 针刺对失眠症睡眠结构的影响

在哺乳动物中，睡眠可分为REM 和NREM，它们以周期性的方式交替出现，通常经历4～5 个循环。在成年人中，NREM 睡眠时间约占75%～80%，REM 约占20%～25%［31］。根据不同的脑电图模式可将NREM 分为3 个逐渐加深的睡眠阶段（N1～N3 期），N1 期占总睡眠时间的2%～5%，是清醒状态与睡眠之间的过渡阶段。N2 期占总睡眠时间的45%～55%，N3 阶段反映慢波睡眠（SWS），主要发生在夜晚的前三分之一，占总睡眠时间的5%～15%［16］，在此阶段，血压进一步下降、呼吸减慢、体温降低、肌肉活动减少。REM 阶段以肌肉张力完全消失为特征。

多导睡眠监测（PSG）可区别引起睡眠障碍的其他潜在原因，是区分睡眠与觉醒的金标准［7］，并被美国睡眠障碍协会纳入评估失眠症状的指南［44］。根据最近的一项荟萃分析，失眠症患者在研究中一直被观察到的PSG 改变是：总睡眠时间缩短，睡眠潜伏期和入睡后清醒时间（WASO）延长，睡眠效率（SE）降低，觉醒次数增加、慢波睡眠（SWS）减少［45］。失眠症患者的N1 期睡眠时间明显增加，从N2 期转变到N1 期或清醒状态的概率上升［46］。由此可见，失眠患者睡眠结构具有特征性改变，且目前推荐用于失眠症治疗的多种药物并不能改善睡眠结构，甚至会轻微影响睡眠结构，如苯二氮卓类药物［16］。因此，调整紊乱的睡眠结构是改善睡眠障碍的重要手段。随机对照试验（RCT）研究表明，与安慰针相比，失眠症患者针刺后PSG 表现为WASO减少和SE 增加［47］。此外，针刺还能改善围绝经期失眠［48］、绝经后失眠［49］以及阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者的睡眠结构［50］。动物实验发现电针刺激大鼠安眠穴后REMS 和SWS 增加［51］。然而，也有研究表明针刺疗法仅对改善主观睡眠有效，对多导睡眠图睡眠指数无效［52］。

5 针刺对失眠症大脑功能的影响

科学技术的发展使得人类健康的客观探索成为可能，越来越多的客观检测技术也成为健康研究的必要手段。在过去的三十年中，定量脑电图已被广泛用于研究失眠症的神经生理学特征［53］，其主要表现为高频脑电图活动（＞16 Hz）增加［54］，β 波和θ波升高［55］、δ 和σ 降低［53］。研究发现，针刺可以降低睡眠剥夺模型大鼠β 波频率［56］，增加δ 波［57］。因此，学者猜测针刺治疗可能通过降低大脑皮层的兴奋性从而起到镇静安神的作用。此外，功能性神经成像技术加速了睡眠障碍的研究进展，功能性磁共振成像（fMRI）帮助我们提高了对失眠的神经回路的理解［58］。在fMRI 的默认网络模式下，失眠患者的纹状体全脑功能连接、视觉和躯体感觉网络发生改变，这些改变可能使失眠患者极易患上抑郁症或焦虑症［58］。在工作记忆任务状态下，失眠患者的右下额叶皮层和右颞上极激活水平增加［59］。针刺治疗后，睡眠剥夺患者的前扣带回皮层、双侧脑岛、左基底神经节和丘脑被明显激活［60］。通过以上技术可以更为客观的认识失眠的神经机制，也许以上发现与针刺治疗失眠的机制之间并不存在绝对的相关性，但仍能为针刺治疗失眠的机制研究提供手段。

6 总结与展望

通过总结分析针刺治疗失眠症的机制研究发现，针刺可能通过调整中枢神经递质、失眠相关激素、昼夜节律、睡眠结构以及大脑功能等多方面功能而改善睡眠障碍。从表面上看，针刺治疗失眠应具有绝对优势，毕竟药物治疗靶点单一且具有副作用。然而，针刺治疗失眠的有效性仍具有较大的争议。针刺治疗失眠的以上机制，是一次针刺时就可以同时实现，还是运用某一针法针刺某一经某一穴只能启动其中的某一部分？目前的机制研究局限性较大，研究者仅研究自己关注的部分，却忽视一种疗法的整体作用，因此较难得出全面准确的结果。

不难发现，关于针刺治疗失眠症的机制研究并未引起世界各国的广泛关注，目前研究成果多来源于国内，且存在的不足主要是以失眠患者为研究对象的RCT 较少，较难通过对动物的研究来准确解释针刺治疗人类失眠的机制。虽然我国运用针刺治疗失眠的历史已有几千年，但在机理研究方面仍存在极大的挑战。由于多种针法、辨证选穴的个人倾向等原因所导致难以形成针刺治疗失眠的统一而有效的治疗方案。遗憾的是，该现象不仅仅体现于针刺治疗失眠这一个疾病之中，这极大阻碍了针刺疗法的外推性。医学中百花齐放的态势并不是反应该领域欣欣向荣的征象，恰恰说明缺乏一个绝对的金标准。也就是说，缺少一个治疗失眠绝对有效的针刺方案。

因此，开展高质量RCT 来制定针刺治疗失眠的国际标准是目前针灸发展的重中之重，运用科学的方法阐释针刺疗法的科学性是新时代继承和发展针灸学的必要条件。通过本文对针刺治疗失眠症机制的总结，期望为今后针刺疗法治疗失眠症的机制研究提供参考。