盆腔器官脱垂发病机制的研究进展

于霞,何丽,王丽,李巧巧综述，林永红* 审校

盆腔器官脱垂(pelvic organ prolapse，POP)是指由于盆底支撑结构的削弱，导致盆腔器官(子宫、膀胱和直肠)的一个或多个部分从正常解剖位置下降到阴道的一类疾病。POP是女性的常见疾病，40岁以上的女性中约有40%的患者，预计这一比例将随着人口老龄化而增加。由于脱垂，患者可出现阴道异物感、疼痛、性交困难等症状，严重影响患者的生活质量，并可能引起严重的社会心理问题。POP的患病率从8%到41%不等，其中10%到25%的女性需要手术矫正，30%的患者会出现复发[1]。POP是一种多因素疾病[2]，促进因素包括年龄和腹压增加；刺激因素包括妊娠和分娩；易感因素包括基因和种族，但关于POP的发病机制尚无定论。因此，本文将对POP发病机制的现有研究结果进行综述。

1 促进因素

1.1 年龄

POP是一种与年龄相关的退行性疾病，随着年龄的增长，骨盆的解剖学支撑结构逐渐丧失，衰老相关的神经退行性病变增加，因此POP的发病率随着女性年龄的增长而增加。

在维持骨盆解剖学支撑结构完整性中，成纤维细胞发挥着举足轻重的作用。成纤维细胞产生细胞外基质(extracellular matrix,ECM)蛋白，包括I/III型胶原和纤维连接蛋白，这对于构成骨盆基础结构的结缔组织网络是所必需的。在POP中，由于年龄的增长涉及成纤维细胞分子机制的改变包括激活的AKT下游效应因子，启动PI3K/AKT信号通路，促进盆腔组织成纤维细胞凋亡和I型胶原减少；功能失调的线粒体过度表达Mfn2，通过Raf-ERK轴的前胶原丢失和细胞周期迅速停止[3-4]；转化生长因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)的失活将导致基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)的表达增加，加快I/III型胶原和弹性蛋白的降解速度；细胞通讯网络因子1(cellular communication network factor 1,CCN1)的表达增加，能刺激促炎细胞因子和MMP的分泌，加快衰老过程中成纤维细胞和胶原的丢失；激活的P53通过NF-κB途径上调p21CIP1/WAF1信号，使细胞周期阻滞在G1期[5]。随着时间的推移，积累的衰老成纤维细胞会耗尽骨盆组织细胞的增殖和干细胞的再生，干扰骨盆组织的动态平衡和再生能力，盆腔组织将失去支撑盆腔脏器所需的胶原蛋白，骨盆解剖学支撑结构完整性受到严重破坏，POP的发病风险增加。

此外，随着年龄的增长，蛋白稳态也出现失衡，热休克蛋白家族、自噬-溶酶体和泛素-蛋白酶体系统出现衰退，功能失调的蛋白质在肌肉细胞中积累，导致肌肉功能障碍[6]。同时由于更年期导致雌激素水平降低，胶原减少，将进一步加剧骨盆解剖学支撑结构的破坏，POP的发生率也随之增加。但在使用雌激素替代治疗的随机对照试验研究中并没有证据表明雌激素治疗能降低POP的发病率[7]。目前，关于雌激素受体与激素水平的关系、激素水平对POP发病的影响机制尚不明确，仍需要更加深入的研究。

衰老相关的神经退行性病变增加，也是减弱盆底支持力量的重要因素。盆底分布着丰富的神经纤维，包括交感神经、副交感神经和躯体神经。随着对POP的深入了解，神经损伤机制成为了研究POP发病机制新的切入点和热点。在电针深刺治疗中，增强阴部神经的兴奋可达到治疗POP的作用[8]。在王静怡等[9]对50岁以上POP患者蛋白组学研究中发现，POP组患者主骶韧带中与神经修复相关的半凝乳素-1和参与神经保护机制的亲环素A含量下调，推测随着年龄的增加，神经保护作用受损，神经干细胞的增殖能力和分化能力下降，神经元细胞数量减少，盆底支撑功能减弱。

1.2 腹压增加

肥胖、便秘、慢性咳嗽、反复体力劳动等人群发生POP最可能的机制是通过引起慢性腹压增加，从而导致骨盆结构过度紧张，盆底肌肉和筋膜变弱，支配盆底的神经损伤，盆底支撑功能破坏。

肥胖在全球范围内不断增加并影响人类健康、社交生活、工作和医疗成本，已成为一个主要的公共卫生问题。然而对于POP与肥胖之间的关系，在不同的研究报告中却出现了不一致的结论。Vergldt等[10]的研究结果表明BMI是POP分类变量中重要的危险因素，无论是在POP的自我评测还是在客观测量中，超重和肥胖女性患上POP的风险均比正常体重的女性高。Kudish等[11]研究报告也表明体重的增加促进了POP的发展。然而，与大多数西方女性研究的结果不同，Kim等[12]在针对韩国女性的研究中发现，韩国女性的肥胖和POP严重程度之间并没有显著的相关性。而且有报道指出，减肥并不能显著降低POP的程度[13]，肥胖似乎也不是短期内POP复发的主要危险因素[14]。但是，从长远来看，一方面，腹内压的增加仍会对术后效果产生负面影响；另一方面，对肥胖患者进行POP的风险评估时，也要考虑肥胖患者的合并症，如糖尿病等并存疾病，这些疾病可以通过神经病变、遗传背景和关节过度活动等导致组织功能不佳，从而引起POP的发生。虽然肥胖与POP发病机制的相关文献中仍还有很多空白，需要增加足够的随访时间和标准化定义的纵向研究，但是为了患者的整体健康及其对盆底症状的影响，临床医生应该建议患者保持健康的体重。

便秘、慢性咳嗽、反复体力劳动等也被认为是促进POP发生的危险因素。Li等[15]对中国农村妇女POP的流行病学研究发现，24.84%POP患者有≥3周的慢性咳嗽、19.72%有吸烟史、20.84%有≥1年便秘史。但在反复体力劳动与促进POP发生的研究中发现，POP的发生取决于暴露的体力劳动时间，而与暴露的负重量无关。每天搬运重物≥5 h与盆腔脏器脱垂至处女膜下1 cm处有显著的相关性；在举重锻炼对POP影响的横断面调查报告中显示，举重≤15 kg比举重≥50 kg的女性更容易出现POP的症状[16]，因此短时间的力量训练并不会由于腹内压的增加以及随后在提举过程中传递到盆腔器官支撑结构的压力而导致POP的发生。

2 刺激因素

女性一生都在经历骨盆底支撑的变化。虽然严重的POP往往在女性衰老后才出现，但妊娠和分娩是决定POP发生最密切的因素。

2.1 妊娠

妊娠是一种独特的生理条件，在妊娠期间盆底肌肉的结构和功能均发生了改变，特别是肌节的产生、纤维表型的转变以及较高的被动张力，均可以保护分娩时盆底肌肉免受损伤。在大鼠模型中，研究发现与细胞增殖相关的两种蛋白(S100a6和Camk2b)在妊娠期间的表达变化最大[17]，S100a6是S100蛋白家族的成员，已知以钙依赖的方式调节细胞的增殖和分化[18]。Camk2b已被证明可以防止海马神经元的凋亡[19]。在妊娠期，S100a6可以刺激卫星干细胞的增殖，这是产生肌节所必需的，而Camk2b可能限制同一细胞的凋亡。它们在细胞中的同时变化有助于盆底肌肉肌节的产生。除此之外，参与细胞生长(Rpf2，Smc2，Tb1d1)和细胞信号传导的蛋白(Celsr3，Scyl2)表达减少，表明妊娠期细胞生长和肌纤维大小受到限制；参与肌肉收缩调节的多种快速骨骼肌蛋白亚型(Tnnc2和Tnnt3)在骨盆肌肉中也出现表达减少，肌肉纤维从快纤维型转变为慢纤维型，快纤维与慢纤维(快∶慢，1.5∶1)比例的稳定下降，这种纤维表型转变是骨盆肌肉所独有的。妊娠期无论是肌节的产生、纤维表型的转变还是被动张力的加强，都为分娩期做好充分准备，但这也导致肌肉的收缩速度和肌力减弱。同时，骨盆底韧带依靠胶原和弹性蛋白维持力量和柔韧性为骨盆肌肉提供支撑，整个妊娠期，不同的激素同时作用于骨盆底韧带，雌激素有助于维持韧带的强度，而妊娠晚期，胎盘分泌的松弛素通过上调MMPs，使胶原软化、韧带松弛，为分娩后POP的发生埋下了伏笔。

2.2 分娩

分娩时，不同的分娩方式引起POP发生的情况也不一样。虽然文献报道剖宫产并不能完全避免POP的发生，但剖宫产对产后脱垂仍然有一定的保护作用。骨盆底肌肉力量<20 cmH2O的情况下，至少有1次阴道分娩的女性比剖宫产的女性会在更短的时间内发生POP[20]。临产时，经阴道分娩的产妇身高<160 cm、胎儿体重≥4 000 g[21]，将导致第二产程(SSL)的时间延长或采用产钳等方式助产，对骨盆底区域会产生巨大的压力，引起盆底肌肉、神经、韧带的拉伤，尤其是阴道分娩时造成肛提肌的损伤与POP的发生密切相关[22]。刘俊等[23]在新产程标准管理下第二产程时长对产妇盆底功能的回顾性分析结果显示，第二产程时长≥3 h是导致产后盆底功能障碍性疾病的高危因素，当盆底支持组织过度扩张，周围神经纤维超过自身长度15%的牵拉将导致不可逆的神经损伤[24]。第三产程，即胎盘娩出后，松弛素的分泌量会大幅减少。因此，胶原的力量和韧性将再次加强，使盆底支撑功能开始恢复。妊娠期盆底的改变，通常在产后6周恢复到最大限度，但部分女性由于在阴道分娩时盆底支撑结构的损伤超过了自我恢复的能力，随着年龄的增长，将在若干年后表现出POP的症状。Li等[25]调查结果显示，多次分娩的女性在短期内POP的发病率也高于单产女性，有过≥3次分娩史的女性，4年内POP的发病率为6.97%，而出现重度POP的发病率为1.78%。与阴道分娩相比，剖宫产虽然可以降低POP的发病率，但在进行分娩方式选择时，应该与生育、未来妊娠和长期儿童结局的风险增加相权衡。

3 易感因素

3.1 基因

近年来的研究表明，没有暴露于POP促进因素和刺激因素的人群仍有可能罹患POP。对产后12年和20年的POP模型进行的研究发现，POP的家族史在大多数模型中排名第二，仅次于最强的预测因素——分娩[26]。研究表明，与普通人群相比，POP家族史阳性者患POP的风险平均增加2.3～2.7倍，POP复发风险增加1.4倍[27]。然而，在评估家族史的研究中发现，较远的亲戚(例如姑姑和表亲)和父系遗传也可能是导致POP的风险因素[28]。近年来，研究小组一直在通过搜索与POP相关的DNA多态性来寻找可能的候选基因。Kristina等[29]进行的全基因组关联研究分析结果显示，在高危家族病例组参与者中已鉴定出与POP显著相关的6个SNP，分别位于4q21(rs1455311)，8q24(rs1036819)，9q22(rs430794)，15q11(rs8027714)，20p13(rs1810636)和21q22(rs2236479)。张玲等[30]通过应用聚合酶链反应法对甘肃6个地区POP患者及对照人群进行TLE基因多态性分析，发现TLE1基因rs3814535位点AA基因型显著降低轻度POP的发病风险(OR=0.25，95%CI：0.09-0.96)，并且在隐性遗传模型下仍然具有统计学意义(OR=0.28，95%CI：0.10-0.87)，但分层分析显示其是对中重度POP却无统计学意义。

在进行候选基因研究的同时，通过关注胶原和弹性蛋白的生物合成、ECM的代谢和激素受体的作用，已经取得了令人鼓舞的结果[31]。到目前为止，已经发现了一些与POP相关的基因多态性：胶原α1基因[32]、雌激素受体的ERα基因[33]和基质金属蛋白酶基因[34]等。但是除此之外，在研究与免疫细胞浸润相关的基因中发现，POP实验组与非POP对照组相比，属于HUB基因的ZNF331、THBS1、IFRD1、FLJ20533、CXCR4、GEM、SOD2和SAT在POP实验组的组织中高表达，而活化的肥大细胞和中性粒细胞与HUB基因呈正相关。因此，这些HUB基因的高表达可能通过免疫系统促进POP的易感性[35]。

3.2 种族

在不同种族队列中主观报告和客观测量POP的研究中发现，根据POP-Q分期，与非洲裔女性相比，拉丁裔和白人女性发生症状性脱垂的风险是非洲裔女性的4～5倍，而白人女性发生客观脱垂的风险是非裔美国女性的1.4倍[36]。Hoyte等[37]对美国健康未孕黑人和白人的骨盆及盆底软组织形态学研究发现，美国黑人的肛提肌容积显著高于白人，肛提肌裂孔的宽度和肛提肌耻骨联合间距随着脱垂级别的增加而增大，因此，肛提肌的容积可能是导致种族间POP发病率差异的原因之一。并且，在对遗传基因的研究中发现，与POP发病机制相同的关联和相同的候选基因并不是在所有的研究对象中都被证实，由于POP病因的多变量和遗传模型的不确定性，不同地区、不同人群、不同种族的候选基因结果往往不一致，III型胶原α1(COL3A1)多态性的GG基因型在患有POP的韩国女性中明显更普遍[38]，而在其它的研究中却得出结论，GG基因型与高加索和台湾女性的POP没有显著相关性[39]。在对我国具有遗传多样性背景的新疆少数民族人群进行POP易感基因筛查时发现，16个SNP基因座中，ESR1 rs1784707基因型AG、ESR1 rs2234693基因型TC、ZFAT rs1036819基因型CC和等位基因C、FBLN5 rs12589592基因型AA和等位基因A在POP患者和对照组之间的差异有统计学意义[40]。但关于我国其他地区人群SNP的易感基因筛查还暂无报道。

易感因素需要协同其他危险因素共同作用促进POP的发生。虽然易感因素不可改变，但其它许多危险因素可以控制以减少盆底损伤。确定不同人群的POP易感基因，可以帮助将来的临床诊断直接对靶基因进行定位，未来很可能会有基因筛查测试可用于评估POP的易感风险，以便对POP高风险人群进行预防和治疗，例如可以告知患者可以改变的危险因素和避免它们的方法，并建议患者在出现问题之前进行盆底锻炼。对于有易感风险的妊娠患者，可以进行评估后再确定最佳的分娩方式避免POP的发生。

4 总结与展望

随着人口老龄化的加剧，POP已成为严重影响中老年女性生活质量的常见疾病，多种危险因素均作用于POP的发生，阐明其发病机制是建立有效预防和诊治方法的前提。近年来，虽然在促进因素、刺激因素以及易感因素方面的研究已取得突破性的进展，但仍存在许多研究空白，因此，需要进一步构建大型人群队列进行病例研究，也需要借助于其他学科的技术，如生物力学等，从而发现POP新的致病机制。