桥本甲状腺炎的中西医临床研究进展

杜广华，徐灿坤，徐云生

（1.山东中医药大学，山东 济南 250014；2.山东中医药大学第二附属医院，山东 济南 250001）

桥本甲状腺炎是临床常见的一种甲状腺自身免疫性疾病，也是现在全民不缺碘的大前提下甲状腺功能减退的最常见原因。本病起病隐匿，初起可无典型临床症状，少数患者会出现甲状腺毒症表现，进展时会出现甲状腺肿，最终疾病发展方向为甲状腺功能减退。白种人桥本甲状腺炎的发病率约为5%，我国发病率约为1.6%，成年人患病率远高于未成年人，女性患病占比高于男性，并且随着年龄增长占比也增加［1］。一般认为，桥本甲状腺炎的发生与遗传、微量元素、感染、营养、性别、精神紧张、免疫、放射暴露、胎儿微嵌合体等多种因素有关。我国桥本甲状腺炎患病率和检出率不断增高，桥本甲状腺炎的防治已成为当务之急。本文梳理了近年来有关桥本甲状腺炎的临床及实验研究，全面归纳了其西医发病机制（包括遗传、环境、性别、免疫、miRNA）、中医病因病机、西医治疗（包括糖皮质激素治疗、趋化因子受体拮抗剂治疗、营养治疗）、中医治疗（包括分型论治、分期论治、从肝论治、从脾肾论治、从气血痰瘀论治、经验方、医家特色理论、中医特色疗法）以及中西医结合治疗方法，提出中西医优势互补，取长补短、合而并治是桥本甲状腺炎未来的诊疗趋势。

1 桥本甲状腺炎的西医发病机制

目前桥本甲状腺炎的病因及发病机制尚未完全阐明。桥本甲状腺炎是由遗传和环境因素共同作用引发的免疫系统功能异常，最近已有研究证实了miRNA 在桥本甲状腺炎发病中的作用，但其导致免疫功能异常的分子机制仍不明确。

1.1 家族遗传因素

桥本甲状腺炎具有家族聚集倾向和遗传性，通常患者的亲属中也多患有此病。有研究证据表明桥本甲状腺炎与免疫相关基因的某些等位基因有关联，如细胞毒性T 淋巴细胞相关抗原4 基因［2］。

1.2 环境因素

人体内的硒元素和碘元素等微量元素以及肠道菌群的失衡以及病毒感染也与桥本甲状腺炎的发病密切相关，但是维生素D 的影响还有待进一步研究。

1.2.1 硒元素 甲状腺细胞中有许多硒蛋白的表达，比如去碘酶同工酶Dio1 和Dio2、谷胱甘肽过氧化物酶家族成员（GPx1、GPx3、GPx4）、硫氧还蛋白还原酶（TxnRd1 和TxnRd2）、硒蛋白15、硒蛋白P以及硒蛋白M 和S（SELENOM、SELENOS）等［3］，除此之外人体所存在的3 种甲状腺激素脱碘酶（MID-1、MID-2 和MID-3）均是含硒蛋白酶。硒在甲状腺激素合成和分泌中扮演重要角色，可以维持甲状腺激素代谢的稳态，能提高甲状腺清除自由基的能力以及B 淋巴细胞的增殖分化活性，调节T 淋巴细胞的细胞因子分泌和免疫功能［4］。生活在缺碘和硒摄入不足的地区的人们需每天补充50～100 单位硒［3］。

1.2.2 碘元素 碘不足与碘过量均会引起甲状腺的病变，而碘过量是导致桥本甲状腺炎的重要因素之一。张丹丹等［5］通过临床观察对比研究发现，老年人碘过量会导致超氧化物歧化酶活力的降低以及干扰素诱导蛋白-10 的升高，从而引起自身免疫性甲状腺炎（autoimmune thyroiditis，AITD）的发生。许铖铖等［6］发现过量碘能够抑制甲状腺细胞自噬。甲状腺组织低下的自噬水平会造成甲状腺细胞的大量凋亡，从而导致炎症反应的发生。

1.2.3 肠道菌群的失调与病毒的感染 肠道内菌群的失调能够影响人体内多种免疫细胞的分化，产生炎性因子和炎症反应，并会产生大量的抗体，造成甲状腺局部损伤［7］，影响碘的吸收和利用，从而影响甲状腺功能。李文仲等［8］指出肠道菌群结构的显著改变比如厚壁菌门/拟杆菌门比率升高、有益肠道菌群的相对丰度降低等与桥本甲状腺炎的发病关系密切。近年来肠道菌群成为了桥本甲状腺炎发病机制的研究热点，但相关研究有限，其微生态的组成和失调对桥本甲状腺炎中发病机制的影响尚待进一步研究。

B19 是一种单链小DNA 病毒，能够通过抗原抗体反应引起细胞损伤，唯一的宿主是人类。王春红等［9］通过实验分别测定桥本甲状腺炎组织和正常甲状腺组织B19 病毒和TLR3 的表达阳性率，得出桥本甲状腺炎患者确实与B19 感染有关的结论，B19入侵体内后激活TLR3 产生大量细胞因子形成免疫反应，从而导致桥本甲状腺炎的发生。

1.2.4 维生素D 维生素D 在桥本甲状腺炎发病中的作用颇有争议。傅莉萍等［10］发现作为维生素D活性形式的骨化三醇可以通过下调IL-17、上调IL-10 影响Th17/Treg 平衡，从而降低桥本甲状腺炎患者抗体滴度。Metwalley 等［11］发现高比例的桥本甲状腺炎患者缺乏维生素D，这提示维生素D 缺乏可能也是导致桥本甲状腺炎的重要因素。然而，陈鹏等［12］人发现，桥本甲状腺炎患者的游离甲状腺素（free thyroxine，FT）4、促甲状腺激素（TSH）和甲状腺过氧化物酶抗体（Thyroid peroxidase antibody，TPOAb）水平与维生素D 水平无显著相关性。因此，维生素D 在桥本甲状腺炎发病中的作用仍需进一步研究。

1.3 性别因素

桥本甲状腺炎发病存在性别差异，临床上女性发病几率明显高于男性，这可能与男女体内不同的激素水平有关，常伟勤等［13］发现围绝经期的桥本甲状腺炎患者体内的雌二醇水平高于无桥本甲状腺炎的普通围绝经期妇女，推测桥本甲状腺炎发病与其体内雌激素水平相关。黄慧等［14］进一步阐明了这种相关性的机制，雌激素可影响T 细胞调节功能，激活B 细胞，产生自身免疫性抗体；并且雌激素的特异性受体在甲状腺组织中也有表达，雌激素受体表达增强会影响桥本甲状腺炎的发生和发展。

1.4 免疫因素

细胞免疫中的T 细胞根据其表面CD 分子表型不同可分为辅助性T 细胞（T help cell，Th）、调节性T 细胞（Regulatory T cell，Treg）和自然杀伤细胞，Th 细胞又分为Th1、Th2、Th17 等，它们在桥本甲状腺炎的发生、发展过程中起了至关重要的作用［15］。有研究表明，在桥本甲状腺炎的发病过程中，Th22 细胞 分化的IL-6 和IL-22、Th17 细胞分泌的IL-17 诱发并加重局部炎症反应从而促进桥本甲状 腺 炎 的 发 生、发 展［16］。崔 云 华 等［17］用 实 验 性AITD 大鼠模型组实验发现IL-23 参与了发病的过程。另外，Treg、Th17 细胞在AITD 包括桥本甲状腺炎的发病中也起了较为重要的作用［18］，人体可以通过调节性抑制细胞发挥细胞-细胞和细胞因子介导的抑制作用，这可作为下一代AITD 治疗方案的靶点。桥本甲状腺炎甲减的患者血清中内脂素、细胞 因 子CD30、CD195 阳 性 百 分 比 及RORα 表 达 水显著高于桥本甲状腺炎甲功正常者和健康者，其可能能够影响Treg 细胞趋化因子受体水平和TH2 细胞因子表达，从而激活机体免疫反应，破坏甲状腺细胞，最终引起甲减［19］。

1.5 miRNA

miRNA 是一种内源性非编码单链小分子RNA，近年来miRNA 成为自身免疫性疾病中的研究热点，有研究表明miRNA 的表达在AITD 的发病过程中起了重要作用［20］。吴平平等［21］研究发现人体对桥本甲状腺炎的易感性与miRNA-499（rs3746444）突变杂合子基因型密切相关。miRNA-499（rs3746444）多态性通过作用于IL-17β 受体、IL-2β 受体等炎性信号分子参与影响桥本甲状腺炎的发病。miRNA 还能通过调控信号通路影响免疫细胞的增殖、分化、活化以及数量和功能［22］。魏军平等［23］推测部分miRNAs 会影响钠碘转运体的表达及功能。以上研究表明miRNA 会影响人体的基因、免疫系统的稳定以及对碘的摄取，而遗传、环境和免疫等因素会导致桥本甲状腺炎的发病，此外微量元素硒的缺乏和病毒的感染都会导致miRNA 表达异常。miRNA 是桥本甲状腺炎发病机制中的重要一环，未来无论是桥本甲状腺炎的诊断还是治疗，miRNA 都将发挥重要作用。

2 桥本甲状腺炎的中医病机

桥本甲状腺炎根据其发病特点以及临床症状表现可归属于中医“瘿病”、“虚劳”等病的范畴。“瘿，颈瘤也”，表明该病是以甲状腺肿大为主症，但是由于临床个体差异症状也会有所不同。“诸山水黑土中，出泉……令人做瘿病，动气增患”，表明瘿病与情志、地理环境、饮食因素等密切相关。另外《寿世保元》中提到气血所伤者多得瘿瘤疾证，而女性因其生理、病理特点易出现气血相关疾病，更容易患瘿病。桥本甲状腺炎的病位与肝胆脾肾有关，或因肾先天不足，或因脾后天失养，或因情志内伤，肝胆疏泄失常，加之风热邪毒入侵，与其产生的气、血、痰、瘀等病理因素搏结于颈前而发病［24］。陈晓云等［25］指出气血痰郁理论能够解释桥本甲状腺炎的发病。情志不畅日久，肝气失于条达，津液输布失常，而成痰、瘀等病理产物，而痰、瘀等病理产物的生成又会阻碍气机的运行。在整个桥本甲状腺炎发病过程中最重要的病理因素是痰邪，“痰浊内郁”致病［26］。林兰［27］认为甲状腺为“奇恒之府，助肝疏泄，助肾生阳”，故而肝郁脾虚和脾肾阳虚是瘿病的重要病机。刘素荣［28］教授独辟蹊径，认为桥本甲状腺炎的根本病机是血虚。另外，马迪等［29］人认为不同中医体质与桥本甲状腺炎发病有密切联系，偏颇质比平和质更易患桥本甲状腺炎。

3 桥本甲状腺炎的西医治疗

目前桥本甲状腺炎还未有明确的治疗方法，西医通常情况下采取对症治疗，针对甲状腺功能进行治疗。首先要限制碘的摄入，如果甲状腺肿不明显、甲状腺功能正常时，可不予治疗，定期监测甲功即可；部分患者早期出现甲亢症状，多为一过性，一般也不需特殊处理；对于后期发生甲减的患者主要以左旋甲状腺素替代治疗，使血清FT3、FT4、TSH的水平恢复到正常范围。如果甲状腺迅速增大、压迫症状明显怀疑恶变者，或者顽固性桥本甲状腺炎患者，可考虑甲状腺全切手术治疗，然而是否需要外科治疗仍然存在争议。除了以上常规诊疗手段以外，近年还有许多研究提出了新的想法，这些治疗方法不仅可以改善患者的甲状腺功能，还能改善甲状腺的大小以及降低抗体水平。

3.1 糖皮质激素治疗

常规治疗同时采用糖皮质激素治疗桥本甲状腺炎能够快速改善症状及体征。但是激素全身应用副作用较多，故有关激素治疗的报道不多，但有研究发现采用局部激素治疗的方法是可行的，例如应用曲安奈德局部注射能有效控制甲状腺局部免疫反应，使患者甲状腺明显缩小，且TPOAb、抗甲状腺球蛋白抗体明显降低［30］；治疗后期伴临床甲减的患者在给与左甲状腺素的同时，向甲状腺内注射地塞米松，也能够有效改善抗体滴度、FT4以及TSH 等［31］。

3.2 趋化因子受体拮抗剂

Liu 等［32］探 讨 趋 化 因 子 受 体 拮 抗 剂AMD3100治疗NOD.H-2（h4）小鼠发现，该药能降低小鼠血清甲状腺抗体水平，减少淋巴细胞浸润，提示趋化因子轴上可能存在治疗AITD 的靶点，趋化因子受体作为一种新的治疗靶点有进一步研究的价值。

3.3 营养治疗

3.3.1 维生素D 25 羟维生素D［25（OH）D］是维生素D 在体内的主要存在形式。有研究表明桥本甲状腺炎患者的25（OH）D 水平比普通人降低，TSH 与25（OH）D 水平呈负相关，FT3和FT4水平与25（OH）D 水平呈正相关［33］。临床97%以上患者或可以通过每日摄取2 000 IU 维生素D 来避免代谢和自身免疫性疾病发生［34］。

3.3.2 益生菌 肠道菌群紊乱是导致桥本甲状腺炎发生的重要因素，尽管微生物的作用以及针对微生物群的治疗方法还未明确，但是已经有临床报道不使用甲状腺替代治疗而使用如益生菌的营养治疗［35］。硒的化学形态很大程度上决定了它的生物学和毒理学效应，有研究表明［36］，益生菌具有将无机硒生物转化为其有机衍生物的能力，这对于治疗桥本甲状腺炎具有新的启发。

3.3.3 硒 补硒作为桥本甲状腺炎的辅助疗法能够降低甲状腺相关抗体水平，减轻机体免疫炎性反应，但是对甲功没有明显的影响［37］。生活在缺碘和硒摄入不足的地区的人们可每天补充50～100 单位硒以有效预防甲状腺疾病［3］。

4 桥本甲状腺炎的中医治疗

4.1 方药治疗

4.1.1 分型论治 李敏超等［38］认为本病虚实兼有，先实后虚，且本虚标实。标实为气滞、痰浊、血瘀，本虚为肝郁、脾肾亏虚，并分为心肝火旺型、脾胃虚弱、痰气互结型和脾肾阳虚、湿浊内生型三型，分别予银翘散加减、四君子汤加减和肾气丸合二陈汤加减。刘素荣［39］教授将本病分为四型：肝郁脾虚型、心肝火旺型、脾肾阳虚型和痰凝血瘀型，肝郁脾虚型予逍遥散加减，心肝火旺型用丹栀逍遥散加减，脾肾阳虚型用肾气丸加减，痰凝血瘀型用消瘰丸加减治疗。

4.1.2 分期论治 该病早期甲状腺细胞被淋巴细胞入侵破坏出现一过性甲亢，随着甲状腺细胞的破坏加重，甲状腺细胞的储备功能降低，后期出现甲减。许多病人从早期到晚期会呈现不同的辩证体征，与桥本甲状腺炎三期的进展相似。许芝银［40］将中医辩证与临床表现相结合，将该病分为早期、中期和晚期三个阶段，早期肝郁火热伤阴，治宜清肝火、除肝郁，养阴并举，自拟清肝泻心汤加减；中期病人多痰、瘀、气等病理因素壅结，治宜化痰散结、祛瘀活血，用桃红四物汤合二陈汤加减；后期阳气损耗，脾肾阳虚，宜温补脾肾，拟扶正消瘿方加减。张冰［41］认为该病可分为4 个时期：病程早期多为破坏性甲状腺毒症，辩证为心肝火旺、气阴两虚，常用生脉散加减以疏肝清热，益气养阴；二为甲状腺功能亢进期，辩证为肝火炽盛、火毒内燔，常用黄芩、栀子、玄参、竹叶、牡丹皮、赤芍、野菊花、白花蛇舌草、丹参等药清热解毒、透热凉血；三是亚临床甲状腺功能减退期，临床常辩证为肝郁脾虚，用常用党参（或太子参）、生白术、炒白术、黄芪、绞股蓝、红景天、黄芩、香附、川芎、合欢皮等药益气健脾，疏肝解郁，并辅以软坚散结解毒；四是临床甲状腺功能减退期，辨证为脾肾阳虚，用炒白术、党参、黄芪、红景天、茯苓、木香、砂仁、锁阳、巴戟天、淫羊藿等药健脾温肾，散寒化湿。

4.1.3 从肝论治 《素问金匿真言论》言“东风生于春，病在肝，俞在颈项”，“俞在颈项”指出肝经的出口在颈项部，也就是解剖生理上甲状腺部位。肝主疏泄，调畅气机，肝亦主升发，与甲状腺激素促进人生长发育的生理作用相呼应。所以许多医家都认为肝与甲状腺疾病关系密切，故而从肝来论治甲状腺疾病。钟欣婵等［42］使用疏肝清热方能降低甲状腺抗体水平以及中医证候积分均，总有效率达到85.00%；“气有余便是火”，林真寿［43］以此立论，使用“疏肝清火”法，拟疏肝清火方（柴胡、白芍、黄芩、夏枯草、川芎、青黛、陈皮、焦白术、白茯苓）治疗桥本甲状腺炎。

4.1.4 从脾肾论治 “脾肾两虚则化气行水不能、血液运行无力”，“见肝之病，知肝传脾”，基于“益火补土”及“治未病”思想，周凯伦等［44］从脾肾论治桥本甲状腺炎，扶正补脾固本的同时兼顾化痰祛瘀治标，方选四君子汤益气健脾，或合二陈汤燥湿化痰，或兼桃红四物汤活血化瘀。

4.1.5 从气血痰瘀论治 气、血、痰、瘀是瘿病的重要病理因素。气：吴雅兰等［45］认为桥本甲状腺炎的根本在于正气亏虚，脏腑功能失调，治疗当益气祛痰化瘀。常用黄芪、党参、茯苓、柴胡、郁金、白术、白芍、当归、熟地黄、陈皮、半夏、浙贝母、莪术、川芎、穿山甲、皂角刺等药物配制为小蜜丸来治疗。血：刘素荣教授［28］基于血证论提出清火补血法、化瘀补血法、补火生血法三法，清火补血法以丹栀逍遥散为主方加减，化瘀补血法多用活血化瘀兼软坚散结的药物，如白花蛇舌草、龙骨、牡蛎、牡丹皮等，补火生血法则加用黄芪、淫羊藿、桑寄生、肉桂，以补火生血，临床疗效显著。痰：吴学苏和张冰强调本病从痰论治，吴学苏［26］治疗上祛湿化痰贯穿始终，方用二陈汤加减；张冰［46］临床上常用夏枯草10 g、浙贝母10 g、制鳖甲（先煎）30 g 以软坚散结、解毒化痰。瘀：气、血、痰、瘀往往相兼致病，张铁忠［47］认为瘿病的发病是痰气凝结、痰瘀互结的过程，治疗上痰瘀并祛，自拟疏肝散结方，方中用当归、丹参、赤芍以活血化瘀。

4.1.6 经验方 卜献春［24］针对气阴两虚证，自拟桥本甲状腺炎气阴两虚型验方：黄芪、女贞子、太子参、生地黄、蒲公英、夏枯草、石斛、麦冬、茯苓、山药、甘草。此方可益气养阴、清热散结。马建［48］重视辨证与辨病相结合，提出了疏肝理气、软坚散结、补脾益肾的治疗原则，创立玄夏消瘿汤，组方以玄参、夏枯草、青皮、陈皮、当归、川芎、半夏、桔梗、麦冬、牡丹皮为原方结合临床进行加减变化。周绍荣等［49］使用上海中医药大学附属曙光医院院内制剂消瘿合剂在临床上取得较好的疗效，其药物组成为黄芪、玄参、党参、夏枯草、浙贝母、炒白芍、北沙参、海浮石、土茯苓、白芥子、制香附。

4.1.7 医家特色理论 王菀秋、周博文等［50，51］总结前书，认为可以运用“一气周流”理论作为治疗桥本甲状腺炎的新思路，恢复中土功能，使气机升降得序，主要采用黄元御所创柴胡芍药汤。赵静等［52］运用中医“整体恒动观”来分析桥本甲状腺炎，并认为未病先防、既病防变，比如因肝郁起病，在治疗肝郁气滞症状的同时酌情加益气健脾之品。

4.2 中医特色疗法辅助治疗

除了基本的方药治疗以外，许多医家还提出了利用中医特色疗法辅助治疗桥本甲状腺炎。崔云华等［53］辨证脾肾阳虚型桥本甲状腺炎患者，选取天突、膻中、中脘、关元和大椎、命门、肾俞两组穴位以及具有温补活血功用的中药，采用隔药饼灸的治疗方法，能够改善患者情绪，降低炎症指标；方振伟等［54］选取涌泉、肾俞、脾俞、关元穴、气海、足三里等穴位，采用赵氏雷火灸疗法灸疗以上穴位，发现可明显降低甲减期患者的血清抗甲状腺过氧化物酶抗体和血清抗甲状腺微粒体抗体水平；周丹妮［55］采用针刺三里、阴陵泉、阳陵泉、三阴交、太冲、外关、列缺等穴，并结合推桥弓手法按摩，能够显著改善桥本甲状腺炎患者的临床症状。

5 中西医结合治疗

许多医家采用中西医结合的治疗方法，各取所长，达到了更好的治疗效果。马燕云等［56］通过meta分析指出在降低抗甲状腺球蛋白抗体和TPOAb 滴度、改善甲状腺肿大、临床疗效和中医临床症状方面，从脾论治联合优甲乐治疗效果优于单纯优甲乐治疗；张永杰等［57］用加味门冬清肺饮联合L-T4治疗气阴两虚型桥本甲状腺炎的总有效率高达91.4%，比单纯用L-T4治疗的对照组的总有效率高17.1%；陈海燕［58］发现复方丹参滴丸联合左甲状腺素钠片治疗桥本甲状腺炎的效果比单纯用左甲状腺素钠片治疗效果更显著，且无不良反应。

6 展望

在整理过程中，笔者发现对于桥本甲状腺炎的诊疗，西医在基础研究方面较为深入，借助现代医学手段可以进行明确诊断，但是对于未出现甲减或亚临床甲减的患者治疗手段单一。中医病因病机的阐述、经典方药治疗、各名中医经验方治疗以及中医特色辅助疗法具有独特的优势，但是存在着不够规范、不够系统的问题。一些中医相关实验设计不够严谨，观察指标的选择不够精准或不够全面，有些研究的样本量不足以支撑一项新的观点，还需要进一步规范。将西医诊断与中医辩证相结合，中药、西药兼而并用，是桥本甲状腺炎诊疗的未来趋势。