干燥综合征中医辨证分型与免疫炎症指标的相关性研究

王桂珍，刘 健，黄传兵，汪 元，张皖东，陈瑞莲，曹云祥，纵瑞凯，孙 玥

（安徽中医药大学第一附属医院风湿免疫科，安徽合肥 230031）

原发性干燥综合征（primary Sjogren's syndrome，pSS）是一种主要侵犯外分泌腺的慢性系统性自身免疫性疾病，其临床主要表现为口干、眼干等症状。该病多发于女性，通过对临床资料的分析发现，男女发病比约为1∶9～1∶10，女性占90%以上［1］。临床医学目前尚无根治之法，以控制急性活动、维持缓解和防治并发症为主。对于pSS，采用缓解口干、眼干等对症治疗，或用糖皮质激素、免疫抑制剂等系统性治疗［2］。临床观察发现西药治疗副作用较多，由于pSS 患者自身免疫出现问题，单纯采用免疫抑制治疗对患者自身免疫系统造成极大伤害。而中医治疗pSS 以辨证论治为指导，提倡个体化治疗，有着副作用小、对患者危害性小等西医所无法比拟的优势。将中医不同证候间的分布规律与实验室生化指标结果结合起来，有助于促进pSS的早期诊断，进一步指导临床选方用药和临床治疗效果评估。

本次研究是基于pSS 前期临床相关研究开展的［3］。pSS 病机以阴虚为本，湿热之邪为标，本虚而标实，虚、湿、热等邪夹杂而犯［4］。目前pSS 为国家中医药管理局中医药重点学科安徽省中医院风湿科的优势病种之一。经长期临床观察总结，pSS 的证候分型为燥邪犯肺证、湿热阻络证、气血瘀阻证、肝肾阴虚证和气阴两虚证，根据证型基本规律选方用药取得了较好的临床疗效。pSS 作为自身免疫性疾病，免疫炎症因子与该病的发生、发展有密切关系。肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNFα）、白介素-6（interleukin-6，IL-6）有促炎症作用，IgG等免疫球蛋白在pSS 患者的血清中水平高于其他自身免疫性疾病。此外，红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP）与炎症因子间呈正相关性。目前临床针对免疫球蛋白、TNF-α 和IL-6 等对pSS 患者进行治疗取得了一定疗效。本次研究对ESR、TNF-α 等免疫炎症指标与pSS 中医证候分型的相关性进行了讨论分析。

1 资料与方法

1.1 一般资料

抽取安徽中医药大学第一附属医院风湿免疫科2017 年6 月～2020 年6 月 住 院 的157 例pSS 患者，其中女性患者145 例，男性患者12 例。

1.2 西医诊断标准

参考2002 年原发性干燥综合征国际分类标准［5］。

1.3 中医证型诊断标准

评分标准根据2002 年国家药品监督管理局发布的《中药新药临床研究指导原则（试行）》［6］并根据2010 年中华医学会风湿病学分会制订的干燥综合征诊断标准进行［7］，评估症状主要包括口干舌燥、眼干泪少、鼻腔干燥、舌红津少、舌苔少等，分值由0～4 分依次代表症状由轻至重。根据评分和证候表现进行病例筛选。

1.4 观察指标

一般项目：性别、年龄、病程等。评分量表：患者国际普适生活质量量表中的总体健康分、焦虑自评量表（self rating anxiety scale，SAS）和抑郁自评量表（self rating depression scale，SDS）。实验室观察指标：ESR 的测定主要采用魏氏检测法，IgA、IgG、IgM 免疫球蛋白通过使用全自动生化仪进行检测，TNF-α、IL-6 血清浓度采用化学发光免疫测定试剂盒检测，并设定TNF-α、IL-6 的正常值范围为0～105.3 pg/mL、0～7 pg/mL。采用CRP 免疫荧光检测仪检测CRP，正常值范围为0.5～200 mg/L。

1.5 统计学处理

采用SPSS22.0 软件进行统计分析，满足正态分布的计量资料以（xˉ±s）进行表示，并运用F检验进项检验，对两独立样本间的比较采用t检验，方差齐性的两独立样本比较采用t检验，计数资料采用χ2检验。相关性分析采用Spearman 分析，P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不同证型患者的一般情况

在平均年龄的分布上，气阴两虚证＞肝肾阴虚证＞气血瘀阻证＞湿热阻络证＞燥邪犯肺证。其中其他各组病程均长于燥邪犯肺证组，差异具有统计学意义（P＜0.01）。见表1。

表1 pSS 不同证型患者的一般情况（xˉ±s）Tab 1 General information of pSS patients with different syndromes（xˉ±s）

2.2 不同证型患者的量表评分

气阴两虚证患者总体健康评分显著低于燥邪犯肺证患者（P＜0.001）；气阴两虚证患者的SAS 和SDS 评分均显著高于燥邪犯肺证患者（P＜0.001）。见表2。

表2 pSS 不同证型患者的各量表评分（xˉ±s）Tab 2 Health scores as well as SAS and SDS scores of pSS patients with different syndromes（xˉ±s）

2.3 不同证型患者的实验室生化指标

湿热阻络证患者的ESR、CRP、TNF-α、IL-6、IgA、IgG、IgM 指标高于燥邪犯肺证和气血瘀阻证（P＜0.05）。见表3。

表3 pSS 不同证型患者的生化指标（xˉ±s）Tab 3 Biochemical indexes of pSS patients with different syndromes（xˉ±s）

2.4 pSS 各证型与实验室指标的相关性

表4 表明，湿热阻络证、燥邪犯肺证、肝肾阴虚证和气阴两虚证均与免疫炎性指标呈正相关，具有相关性。其中湿热阻络证与ESR、CRP、TNF-α 相关性大于其余4 个证型，表示湿热阻络证之实热证型与炎症指标的相关性比较密切。

表4 pSS 各证型与实验室指标的相关性Tab 4 Correlation between biochemical indexes and different syndromes of pSS patients

3 讨论

原发性干燥综合征的主要临床症状表现为口干、眼干、腮腺反复性肿大以及肢体关节疼痛等，1989 年全国中医痹病委员会将其明确命名为燥痹［8］。历代医学家认为，该病的基本病机为本虚标实，以阴虚为本，湿热、燥毒之邪为标，燥邪犯肺，损伤津液，湿热黏着，阻滞经络，导致经脉失于濡养，津液失于输布，发为燥痹。因此，根据前期研究的基础和临床实际病例，本研究将门诊及住院就诊的pSS 患者分为湿热阻络证、燥邪犯肺证、气血瘀阻证、肝肾阴虚证和气阴两虚证5 种证型［9-11］。相关研究表明［12，13］，气阴两虚证和肝肾阴虚证在干燥综合征的证候中比例相对较高。本次研究发现，气阴两虚证患者病程最长、年龄最大，燥邪犯肺证患者病程最短、年龄最小，患者数量最少。气阴两虚证，中焦脾气不足，失于健运，津液运化不及，从而内生燥邪；湿邪粘滞，迁延病情，年老体衰者，肾气亏虚，阴津不足，津液失于输布，势必导致燥痹产生［14］。

pSS 好发于中老年女性，本次临床数据显示，最小的年龄组为（45.55±14.57）岁，最大的年龄组为（63.55±14.57）岁。《灵枢·天年》曰：“五十岁，肝气始衰，肝叶始薄，胆汁始减，目始不明。六十岁，心气始衰，善忧悲，血气懈惰，故好卧。七十岁，脾气虚，皮肤枯。”人体年老脏气衰惫，肾中阴精不足，气血亏虚，难以正常发挥脏腑自身功能和濡养其他脏腑与官窍的作用，故pSS 好发于中老年人群。由于干燥综合征疾病病程较长，且易反复发作，给患者生活质量带来了严重的影响，临床上常用SAS 和SDS 评分对患者精神进行评估，分析pSS 对患者造成抑郁和焦虑程度。结果表明，5 种证型患者均有不同程度的焦虑和抑郁，提示治疗pSS 患者时，除了使用药物治疗缓解其症状之外，更要关心患者的身心健康，及时对患者进行心理护理干预［15］。

pSS 发病机制复杂，过去研究表明，在该病发生、发展进程中，B 淋巴细胞起着重要的作用，B 淋巴细胞的过度活化导致其凋亡失于控制，细胞生存周期延长，诱导体液自身免疫发生，并激发相应抗体的产生，从而导致靶点腺体自身功能受损［16-18］。TNF-α 由单核巨噬细胞产生，参与炎症发生及免疫调节；IL-6 是一种具有多重免疫调节功能的细胞因子，参与机体的炎症反应，二者作为炎症介质在炎症反应过程中发挥重要作用［19］。pSS 患者高水平的TNF-α 会促进体内IL 的产生，IL-6 水平与腺体组织的浸润具有一定的正相关性［20，21］。本研究表明，pSS 的免疫炎症指标与中医证候分布规律有一定的相关性。湿热阻络证患者免疫炎症指标如TNF-α、IL-6 和免疫球蛋白等均高于燥邪犯肺证、肝肾阴虚证和气阴两虚证患者，提示“热相关证”患者TNFα、IL-6 等炎症因子水平偏高，虚证患者炎症指标水平相对偏低。此外，CRP 是肝脏中产生的一种特殊糖蛋白，属于敏感炎症标志物，在机体损伤、感染或炎症等状态时其含量会急剧升高［22，23］。本研究显示湿热阻络证患者的CRP 高于燥邪犯肺证和肝肾阴虚证，实热证患者CRP 水平高于虚热证患者，表明CRP 水平可较为客观地反映出pSS 患者内“热”的发展状况。

综上所述，湿热阻络证患者TNF-α、IL-6、ESR、CRP、IgG 等免疫炎性指标均高于燥邪犯肺证、气血瘀阻证、肝肾阴虚证和气阴两虚证患者，各炎症指标与证型相关性表明pSS 的中医证候分布规律与免疫炎症指标间存在正相关，且湿热阻络证与炎症相关因子相关性较高，表明证候虚实对免疫炎症指标亦有一定的影响。pSS 患者病程较长，症状较为明显，燥邪犯肺证型较少。此外临床上肝肾阴虚证和气阴两虚证pSS 患者的症状明显、健康状态差，免疫球蛋白如IgG 相对较高，但炎症指标水平不高，在一定程度上提示该病后期“虚损”的病理本质。本次研究观察的患者尚不能体现该病患群体的整体状态。未来还将扩展炎症相关指标检测种类，并进一步开展大样本、多中心的横断面研究，以证实pSS 中医证候与炎症因子的相关性。

作者贡献度说明：

王桂珍：完成数据采集、论文初稿写作等工作；刘健：本次临床研究方案设计者，指导研究设计，对文章的讨论部分进行批判性审阅及论文修改；黄传兵：研究设计和研究实施；汪元：研究设计；张皖东：对文章内容进行审阅；陈瑞莲：数据采集，在统计分析上提供支持；曹云祥：数据采集，整理数据；纵瑞凯：文献查阅，受试者协调工作。孙玥： 受试者招募和筛选。