健脾理气方对糖尿病消化不良的临床疗效及对GAS、MLT 的影响

毛 珍，郑承红，江 润，徐派的

（1.湖北中医药大学中医临床学院，湖北 武汉 430061；2.武汉市中医院，湖北 武汉 430000；3.武汉市蔡甸区人民医院，湖北 武汉 430061；4.湖北中医药大学针灸骨伤学院，湖北 武汉 430061）

随着人们生活方式的转变，饮食结构的调整，我国糖尿病的发病人群呈逐年递增趋势，且患病人群越来越趋于年轻化。糖尿病是一种常见的慢性疾病，随着病程的进展，会逐渐诱发心脑血管病变、胃肠动力障碍、微循环障碍等。糖尿病消化不良便是其中一种。糖尿病消化不良，又称为“糖尿病性胃潴留”，其临床主要表现为早饱、嗳气、食欲不振、恶心等，本病多为慢性糖尿病的并发症。研究表明，在糖尿病患者中，出现胃肠动力不足或障碍发生率为50%，有48%～70%的患者直接诊断为胃排空延迟[1]。本病若胃肠动力长期得不到改善，不仅会出现焦虑抑郁等不良情绪，严重影响患者生活质量，还会影响血糖代谢，加速糖尿病的进程[2]。如何提高胃肠道蠕动能力，延缓疾病进展，成为大多数学者研究的重点。现代医学对本病尚无针对性疗法，多在控制血糖的基础上给予对症治疗，患者症状能暂时缓解，但病情易反复发作，不利于血糖水平的控制[3]。寻找一种疗效佳、副作用少，安全性高的疗法成为当前研究热点。中医治疗糖尿病消化不良由来已久，当前研究多从“疏导积滞”“消痞理气”等角度治疗糖尿病消化不良[4,5]，然笔者认为，糖尿病消化不良治疗应从“治病求本”角度，健脾胃，恢复中焦生气，脾胃强，则五谷运化有力，水谷精微得以正常输布，气机得畅，故拟健脾理气方，此亦为本研究的特色之处。GAS、MLT 为一类胃肠激素，其含量与胃肠动力密切相关[6]。本次研究采用健脾理气方治疗糖尿病消化不良，并以GAS、MLT 作为客观指标，初步探讨其作用机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2019 年9 月～2020 年12 月 从 武 汉 市 中 医 院 内分泌科、武汉市蔡甸区人民医院招募80 例患者，共筛选出符合2 型糖尿病消化不良诊断标准的患者80例。通过随机序列器生成1～80 个随机序列号，患者根据就诊顺序，生成相应序列号，如果序列号为偶数，则为治疗组，其余为对照组。治疗组40 例，男性20 例，女性20 例；年龄41～75 岁，平均（47.62±18.97）岁；糖尿病病程3～20 年，平均（6.55±1.75）年。对照组40 例，男性19 例，女性21 例；年龄40～75 岁，平均（47.51±8.60）岁；糖尿病病程3～18 年，平均（6.61±1.69）年。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 参照WHO 关于2 型糖尿病诊断标准［7］。患者近3 个月有体重减轻、尿多、口渴、食欲增加等症状，同时具有以下症状，即可诊断为糖尿病：（1）患者空腹血糖（FPG）＞7.0 mmol/L；（2）随机血糖水平＞11.1 mmol/L；（3）OGTT 2 h血糖水平＞11.1 mmol/L。

参照《内科疾病诊断标准》中糖尿病消化不良的诊断标准［8］：（1）患者有糖尿病病史超过3 年；（2）患者具有饭后饱胀、胃脘部疼痛、食欲降低等症状，并持续3 个月以上；（3）X 线钡餐检查提示胃肠动力减弱，胃排空延迟。

1.2.2 中医诊断标准 采用《中药新药临床研究指导原则》关于“痞满”脾虚食滞证的诊断标准［6］：（1）消渴病史；主症：（2）胃脘部胀满不适；（3）食少纳呆；次症：（4）嗳气吞酸；（5）恶心呕吐；（6）疲乏无力；（7）舌淡，苔腻，脉濡。具备（1）+主症+2 个以上次症即可诊断。

1.3 纳入标准

除以上糖尿病纳入标准外，所有研究对象，还需满足以下条件：（1）年龄25～75 岁，神志清楚，无沟通障碍；（2）患者排除消化道溃疡、肿瘤等器质性疾病；（3）患者近3 个月未服用中药治疗；（4）患者对本次研究过程完全了解，并愿意配合。

1.4 排除标准

（1）患者有严重心脏病，如冠心病，恶性心律失常等；（2）正在服用改善胃肠道功能药物；（3）在整个治疗过程中，不良反应明显，不能继续接受治疗；（4）患者正处于哺乳期或者妊娠期的妇女；（5）有严重精神类疾病，或者体质过敏者。

1.5 剔除标准

（1）未按照药物服用药物或自行更改剂量，服用其他药物者；（2）治疗过程中出现严重不良事件，不能继续治疗者；（3）治疗过程中症状明显加重或者效果不明显，不愿继续治疗者。

1.6 治疗方法

1.6.1 治疗组 患者通过饮食控制、体育锻炼、口服降糖药等方式维持血糖水平稳定。给予健脾理气方，根据患者症状偏重，适当增减药物。

处方：健脾理气方（黄芪20 g，桂枝10 g，芍药15 g，生姜10 g，大枣10 g，炒白术10 g，陈皮10 g，柴胡10 g，炙甘草6 g）。若患者胃脘部胀满明显，加枳壳10 g；若食欲不振，加神曲10 g；若畏寒怕冷，加干姜10 g。由武汉市中医院、蔡甸区人民医院药剂科煎制并小袋分装，每袋250 mL，每次1 袋，每日2 次。两周一个疗程，连续服用2 个疗程。

1.6.2 对照组 患者通过饮食控制、体育锻炼、口服降糖药等方式维持血糖水平稳定。另给予枸橼酸莫沙必利分散片5 mg（成都康弘药业集团股份有限公司，国药准字H20031110，5 mg），饭前半小时吞服，每日3 次，每次5 mg，两周一个疗程，连续服用2 个疗程。

1.7 疗效观察

1.7.1 患者症状积分 参考《中医内科病证诊断疗效标准（试行）》对患者的临床症状进行评估，为早饱、腹胀、上腹部烧灼感、上腹部疼痛，分为4 个等级，无、轻度、中度、重度，分别为0 分、1 分、2 分、3分［9］：（1）早饱：0 分，无任何症状；1 分，轻度早饱感，但不影响生活工作；2 分，早饱感发作频率高，对生活有影响；3 分，症状明显，严重影响到生活。（2）腹胀：0 分，无任何异样感；1 分，轻度腹胀，不影响生活；2 分，腹部胀满不适，影响生活；3 分，腹胀明显，严重时，彻夜难眠。（3）上腹部烧灼感：0 分，无任何不适感；1 分，上腹部轻度烧灼感，对生活不影响，2分，腹部烧灼感发作频率高，对生活有影响；3 分，上腹部烧灼感明显，严重影响到生活。（4）上腹部疼痛：0 分，无任何症状；1 分，上腹部轻度腹痛，对生活无影响；2 分，上腹部疼痛加重，对生活有影响；3 分，上腹部疼痛严重，严重影响到生活。患者症状越严重，得分越高。

1.7.2 胃排空率 患者12 h 禁食，于次日清晨采用彩超单切面胃窦法检测胃排空率。患者于5 min 内饮水500 mL，测胃窦截面积（Dm）与60 min 后再次检 测（60Dt）。 胃 排 空 率=（Dm- 60Dt）/Dm×100%。对治疗前后两组胃排空率进行检测。

1.7.3 实验室检查 （1）空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2 h PG）、糖化血红蛋白（HbA1c）：于治疗前，4周治疗后检测两组患者各指标值，并进行记录；采用酶法定量，用迈瑞MR-96A 全自动生化分析仪测定，检测仪器由南京贝登医疗股份有限公司提供。试剂盒购于武汉市巴菲尔生物技术公司。

（2）总胆固醇（TC）、甘油三脂（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDLC）：于治疗前，治疗后检测两组患者各指标值，并进行记录。采用酶法定量，用迈瑞MR-96A 全自动生化分析仪测定，检测仪器由南京贝登医疗股份有限公司生产。试剂盒购于武汉市巴菲尔生物技术公司。

1.7.4 血清指标 所有患者空腹抽取静脉血，取3～5 mL 静脉血，3 000 r/min 离心15 min，取上层血清，在-80 ℃冰箱保存待测。采用ELISA 测定MLT、GAS 水平，严格按相应试剂盒（购于武汉市巴菲尔生物技术公司）说明书进行操作。采用迈瑞MR-96A 酶标仪测定，检测仪器由南京贝登医疗股份有限公司提供。

1.8 疗效判定标准

参照《中药新药临床研究指导原则》［10］：（1）显效：患者临床症状、体征均显著好转，症候积分减少超过80%；（2）有效：患者各项临床症状均有所改善、症候积分减少超过40%；（3）无效：患者各项临床症状、体征无任何好转，有些症状甚至有加重趋势，症候积分减少小于40%。

1.9 统计学处理

所有数据均采用SPSS 22.0，统计软件进行分析。先采用Shapiro-Wilk 检验法对数据进行正态性检验，符合正态分布的计量资料采用均值±标准差（±s）表示，两组患者不同观测时点比较，采用重复测量方差分析；计数资料用例（%）表示，两组组间比较，采用卡方检验，P＜0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组各临床症状评分改善情况

两组治疗前早饱、腹胀、上腹部烧灼感、上腹部疼痛得分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，各组临床症状评分均有所改善，且治疗组改善程度更大，组间比较，差异具有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组各临床症状评分改善情况（分，n=40，±s）Tab 1 Improvement of clinical symptom scores in both groups（score，n=40，±s）

注：与治疗组比较，*P＜0.05。

组别早饱治疗前2.85±0.52 2.85±0.32 1.58 0.238治疗后1.02±0.34 1.75±0.36*15.26 0.001腹胀治疗前2.85±0.32 2.89±0.42 1.65 0.226治疗后1.11±0.32 1.85±0.32*18.95 0.001上腹部烧灼感治疗前2.82±0.35 2.86±0.40 1.78 0.201治疗后1.15±0.44 1.71±0.38 16.28 0.001治疗组对照组t P上腹部疼痛治疗前2.70±0.32 2.82±0.38*1.89 0.192治疗后1.15±0.32 1.78±0.36*17.52 0.001

2.2 两组治疗前后胃排空率比较

两组胃排空率治疗前比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后两组胃排空率均升高，治疗组上升更明显（P＜0.05），见表2。

表2 两种治疗前后胃排空率比较（%，n=40，±s）Tab 2 Comparison of gastric emptying rates before and after treatment（%，n=40，±s）

表2 两种治疗前后胃排空率比较（%，n=40，±s）Tab 2 Comparison of gastric emptying rates before and after treatment（%，n=40，±s）

注：与治疗组比较，*P＜0.05。

治疗后86.52±6.39 62.35±7.02*19.23 0.000组别治疗组对照组t P治疗前22.35±3.46 22.85±3.02 1.85 0.200

2.3 两组患者治疗前后FPG、2 h PG、HbA1c 含量情况

两组治疗前，FPG、2 h PG、HbA1c 比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，FPG、2 h PG、HbA1c 比较，差异无统计学意义（P＞0.05），表明两组患者在整个治疗周期血糖均趋于稳定，见表3。

表3 两组治疗前后FPG、2 h PG、HbA1c 含量比较（mmol/L，n=40，±s）Tab 3 Comparison of FPG，2 h PG，HbA1c content between two groups before and after treatment（mmol/L，n=40，±s）

表3 两组治疗前后FPG、2 h PG、HbA1c 含量比较（mmol/L，n=40，±s）Tab 3 Comparison of FPG，2 h PG，HbA1c content between two groups before and after treatment（mmol/L，n=40，±s）

组别治疗组对照组FPG 2 h PG HbA1c治疗前6.80±1.24 6.81±1.01 0.235 1.68 tP治疗后6.75±1.21 6.79±1.06 0.213 1.78治疗前8.89±1.21 8.85±1.32 0.352 1.54治疗后8.87±1.02 8.67±1.02 0.201 1.86治疗前6.66±1.05 6.72±1.06 0.198 1.92治疗后6.66±1.05 6.76±1.23 0.221 1.69

2.4 两组治疗前后TC、TG、LDL-C、HDL-C 含量变化

两组治疗前，TC、TG、LDL-C、HDL-C 含量比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，TC、TG、LDL-C 含量均明显下降，治疗组下降更明显，组间比较，差异具有统计学意义（P＜0.05）；治疗后，HDL-C 含量均上升，组间比较，差异具有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表4 两组治疗前后TC、TG、LDL-C、HDL-C 含量变化（mmol/L，n=40，±s）Tab 4 TC，TG，LDL-C and HDL-C content in two groups before and after treatment（mmol/L，n=40，±s）

表4 两组治疗前后TC、TG、LDL-C、HDL-C 含量变化（mmol/L，n=40，±s）Tab 4 TC，TG，LDL-C and HDL-C content in two groups before and after treatment（mmol/L，n=40，±s）

注：与治疗组比较，*P＜0.05。

组别治疗组对照组TC治疗前7.28±1.21 7.32±1.05 1.62 0.241治疗后3.52±1.07 4.85±1.21*15.80 0.002 TG治疗前3.89±1.24 3.88±1.21 1.89 0.198治疗后1.88±0.28 1.79±0.26*18.32 0.001 LDL-C治疗前4.42±1.21 4.39±1.32 1.78 0.232治疗后2.12±1.02 3.52±1.02*16.85 0.001治疗后2.52±0.32 1.85±0.35*17.52 0.001 tP HDL-C治疗前1.02±0.21 1.01±0.22 1.68 0.236

2.5 两组治疗前后GAS、MLT 含量变化

两组治疗前，GAS、MLT 含量比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，GAS、MLT 含量均明显上升，组间比较，差异具有统计学意义（P＜0.05），见表5。

表5 两组治疗前后GAS、MLT 含量变化（mmol/L，n=40，±s）Tab 5 GAS and MLT content in two groups before and after treatment（mmol/L，n=40，±s）

表5 两组治疗前后GAS、MLT 含量变化（mmol/L，n=40，±s）Tab 5 GAS and MLT content in two groups before and after treatment（mmol/L，n=40，±s）

注：与治疗组比较，*P＜0.05。

项目治疗组对照组GAS MLT治疗后385.68±21.46 315.64±19.82*0.001 23.75 t P治疗前96.45±20.45 96.258±21.02 0.124 2.35治疗后201.95±19.07 168.78±18.21*0.001 28.56治疗前208.89±20.24 207.65±19.87 0.116 3.56

2.6 两组临床疗效比较

治疗组总有效率为87.5%，对照组总有效率为60%，组间比较，差异具有统计学意义（P＜0.05）。

3 讨论

糖尿病消化不良多为长期糖尿病患者的并发症，归属于祖国医学的“痞满”、“胃脘痛”范畴。西医认为本病与胃肠动力不足、胃肠激素分泌异常、神经传导失调、胃部微循环障碍有关［11］。当前糖尿病消化不良的西医治疗，多选择强效选择性5-羟色胺（5-HT）受体激动剂，代表药物为枸橼酸莫沙必利［12］，该药物能促进胃肠平滑肌运动、促进胃排空、保护胃黏膜，能减轻患者胃脘部胀满不适的症状［13］。但是糖尿病消化不良发病机制复杂，莫沙必利只能针对其中某种病因起作用，不能完全解决糖尿病消化不良患者的问题。中医认为本病由内外二因所致，外因责之于饮食不节、情志失调等；内因则为消渴日久、阴损及阳、损伤脾胃。总体而言，本病基本病机为脾弱气虚。健脾理气方以健脾和胃，理气化滞为大法，选取黄芪、桂枝、芍药、生姜、大枣、炒白术、陈皮、柴胡等药味。方中黄芪、炒白术能健脾补气、培元固本，以提高人体抵抗力；桂枝、芍药能敛阴止痛；陈皮、柴胡能理气解郁、健脾和胃，对慢性病患者的焦虑情绪有缓解之效；大枣补益气血；诸药共用，能健脾补虚，和胃止逆。现代药理研究表明，黄芪能增强胃肠平滑肌张力，调整胃肠功能，提高免疫力［14］。白术对胃肠功能有双向调节作用，其有效成分白术内酯I 通过钙离子信号传导途径，刺激肠上皮细胞迁移和增殖，从而保护胃肠黏膜［15］。陈皮能缓解胃肠平滑肌痉挛、减少动物离体肠管紧张性、对抗平滑肌痉挛［16］。柴胡中含有较多的柴胡多糖和柴胡皂苷，能够调节免疫力、改善消化道功能［17］。诸药合用，共奏健脾理气、和胃化滞之效。

本研究表明，患者早饱、腹胀、上腹部灼烧感、上腹部疼痛在治疗2 周后，得分均下降，治疗组改善程度优于对照组；在治疗4 周后，治疗组得分更低。对两组整体疗效进行评估，治疗组具有显著优势。另治疗后，治疗组胃排空率明显改善。由此可知，健脾理气方能明显改善患者临床症状，疗效显著。在整个研究过程中，治疗组患者未出现不良事件，仅有少数患者在服中药初期，有恶心感，但随着机体的适应，疗效的凸显，不适感逐渐消失。

血糖、血脂作为影响糖尿病消化不良的重要因素，与糖尿病消化不良的发病、进展有着密切的关系。大量研究表明，糖尿病患者体内血糖代谢紊乱会严重影响血脂水平［18］，同样血脂水平异常会影响血糖代谢，两者相互影响。血脂作为影响糖尿病发生、发展的重要因素，具有巨大临床价值，能为疾病后期提供治疗证据［19，20］。以往研究显示，莫沙必利能调节血脂水平［21］。本次结果显示，健脾理气方能降低TC、TG、LDL-C 水平，提高HDL-C 水平，比对照组疗效更佳。在整个过程中，两组治疗前后血糖水平均较稳定，组内及组间比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。由此可知，健脾理气方对血糖水平无明显影响，但能降低患者血脂水平，对延缓糖尿病消化不良进展有重要的意义。

胃动素（MLT）是一种胃肠激索，由十二指肠黏膜细胞分泌，能作用于消化道平滑肌特异性受体，诱发十二指肠复合型肌电活动，从而促进胃肠蠕动，加速胃排空［22，23］。胃泌素（GAS）主要由胃窦及小肠黏膜细胞分泌，是一类兴奋型胃肠激素，主要参与胃肠道的血液供应，促进胃组织周围血液循环，促进肠管蠕动［24］。研究表明［25］糖尿病消化不良患者多伴自主神经病变，引发迷走神经对胃肠激素的调节功能紊乱。本次研究将MLT 和GAS 作为客观指标，旨在探究健脾理气方对糖尿病消化不良的作用机制。结果显示，两组患者在治疗后，MLT和GAS 含量均提高，其中治疗组显著提升。表明健脾理气方可能是通过调节MLT、GAS 含量，介导相关受体作用于消化道平滑肌，从而提高胃肠动力。

综上所述，健脾理气方治疗糖尿病消化不良能显著改善患者临床症状，降低血脂水平，安全性较高，值得临床推广使用。但是本研究还存在不足之处，本次研究样本量较小，纳入病例特征区域性较明显，难以反映特征群体水平，在今后的研究中，要进行大规模、多中心随机对照研究，进一步验证健脾理气方对糖尿病消化不良的疗效及作用机制。

作者贡献度说明：

毛珍：负责试验过程，数据的整理，文章修改；郑承红：指导临床试验；江润：搜集临床病例，统计数据；徐派的：项目负责人，指导整个试验过程。