姜黄素在卵巢癌治疗中的作用机制研究进展

王治，洪莉，李素廷

卵巢癌是妇科三大恶性肿瘤之一，也是死亡率最高的妇科恶性肿瘤[1]。因为早期无特异性临床症状、缺乏高效的检测手段且疾病进展迅速，70%卵巢癌发现时已经进展为晚期。恶劣的生物学行为和癌细胞的高速生长导致手术治疗难以切除彻底，寻找有效的治疗药物成为亟待解决的问题。姜黄素是从姜科或青蒿科植物中提取出来的植物多酚，已被证实可通过多种途径发挥抗肿瘤作用，在肿瘤的预防和治疗方面有着良好的应用前景。本文就姜黄素在卵巢癌治疗中的作用机制方面的研究进展进行综述，以期为后续研究及应用提供参考。

1 姜黄素的生物特性

姜黄素是从石菖蒲、莪术、郁金、姜黄等姜科或青蒿科植物根茎中提取出来的一种植物酚性色素，分子式为C21H20O6，相对分子量为367.87，可溶于冰醋酸、乙醇、碱、丙酮、氯仿等溶剂，不溶于水。姜黄素含两个邻甲基化酚和一个β-二酮功能基团，这种结构与其生物学活性高度相关。大量研究已经证实，姜黄素具有抗炎、抗凝、抗动脉粥样硬化、促进创口愈合等多种生物学活性。此外，姜黄素还被证明具有广谱抗癌活性，已被证明在体内可对卵巢癌、淋巴瘤、肉瘤、黑色素瘤、乳腺癌、肺癌、白血病、胃癌、神经瘤等产生抑制作用[2]。姜黄素可通过促进细胞凋亡、抑制细胞增殖、血管生成、侵袭转移、逆转化疗耐药等多种机制起到抗肿瘤效应，且毒性低，不良反应少,被美国国立卵巢研究所列为第三代抗癌化学预防药物。

2 姜黄素抗卵巢癌的作用机制

2.1 促进癌细胞凋亡、抑制增殖

无限的细胞增殖特性和抗死亡能力是肿瘤细胞的特征，姜黄素发挥抗卵巢癌作用的机制之一是呈时间和浓度梯度依赖性的抑制卵巢癌细胞增殖、诱导卵巢癌细胞凋亡。研究发现，80 μmol/L姜黄素在24 h对卵巢癌细胞增殖抑制率高达(69.31±4.97)%，50 μmol/L姜黄素在48 h对卵巢癌细胞系SKOV3抑制率为(68.55±5.67)%[3-4]。Bcl2蛋白作为重要的凋亡抑制基因，其高表达会和Cyto-C和caspase形成聚集体，阻止Cyto-C的释放以及抑制caspase家族蛋白的活化和级联反应，同时可通过与促凋亡蛋白Bax结合抑制Bax活性，从而发挥抗凋亡特性。研究显示，姜黄素在卵巢癌中可通过上调Caspase-3、Bax，下调Bcl2增强肿瘤细胞的凋亡。p53基因是与细胞周期抑制、凋亡以及老化密切相关的因子。潘巍等[5]研究表明，姜黄素通过AMPK抑制CaOV3卵巢癌细胞增殖、诱导细胞凋亡，而这种作用可能是通过p53介导的，AMPK能促进p53磷酸化(Ser15)，上调p53蛋白及其下游p21和p27的表达[6]。另有研究表明，姜黄素可抑制卵巢癌细胞内抗凋亡基因Survivin的表达，从而促进细胞凋亡[7]。

NF-kB是一种蛋白复合物，可诱导肿瘤细胞抗凋亡及促进增殖，上调肿瘤发生相关细胞因子的表达，并且可以直接作用于细胞周期。李帆等[8-9]研究表明，姜黄素能从mRNA和蛋白水平下调NF-kB蛋白的表达以及磷酸化，从而抑制肿瘤细胞增殖，阻滞卵巢癌细胞株3AO进入S期。表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)是一种具有酪氨酸蛋白激酶活性的原癌基因产物，可启动细胞生长周期，促进DNA合成及细胞生长和增殖，EGFR在卵巢癌组织中高表达与病理分级和临床分期密切相关[10]，杨海霞[11]的研究证实，姜黄素能够有效抑制EGFR的表达，促进细胞的凋亡。

2.2 抑制血管生成

卵巢癌细胞的生长必须依赖持续而广泛的血管生成，这是肿瘤组织获得氧气和营养物质以及发生转移的重要因素。血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)介导的信号转导可促进血管内皮细胞增殖、迁移，在卵巢癌发生、发展及转移中起到重要作用。杨鹰[12]的研究成果表明，姜黄素对体外培养的卵巢癌血管内皮细胞的增殖活性产生剂量依赖性的影响，抑制血管内皮细胞的DNA复制和有丝分裂过程，使卵巢癌血管内皮细胞阻滞于G2/M期。作为一种AP-1结合抑制剂，姜黄素可能是通过磷酸化ERK途径抑制肿瘤细胞中VEGF表达来抑制血管生成的，但是其在卵巢癌细胞中对VEGF信号通路的具体作用仍需进一步验证。同时，Liu等[13]在卵巢癌细胞研究中发现，姜黄素可通过抑制NF-kB的活化起到抗血管生成的作用。

2.3 抑制侵袭转移

由于卵巢位于盆腔深处，不易扪及，卵巢癌被发现时肿瘤细胞常已经发生转移，卵巢癌腹腔种植是其预后不良的主要因素。细胞侵袭与转移是一个极其复杂的病理生理过程，不仅涉及肿瘤细胞之间、肿瘤细胞与宿主细胞之间的相互作用，还涉及许多生物活性分子之间复杂的相互调控机制。血管细胞黏附分子(VCAM-1)、细胞间黏附分子(ICAM-1)等在癌细胞转移过程中发挥了重要的作用。研究表明，VCAM-1、ICAM-1等分子是姜黄素发挥抗卵巢癌转移的作用靶点之一。MMP家族蛋白在卵巢癌侵袭转移过程中具有重要的作用，是降解细胞外基质最重要的一组蛋白酶。在HEP2癌细胞的研究中发现，姜黄素能够通过降低MMP-2的表达与活化来抑制肿瘤细胞的侵袭与转移[14]。

2.4 化疗增敏

卵巢癌细胞对化疗药物产生耐药性是影响其疗效的主要原因之一，增强化疗药物敏感性及逆转化疗耐药是目前肿瘤治疗的重要研究方向，也是药物开发的难点及热点。目前已开发的耐药逆转药物如维拉帕米、三苯氧胺等具有较大毒副作用[15]，姜黄素因其低毒和抗肿瘤活性成为化疗增敏研究的热点。罗丽萍等[16]研究发现在COC1/DDP细胞中,姜黄素具有明显的化疗增敏作用和降低卵巢癌耐药细胞系耐药作用，也就是说同时具有抗癌和逆转肿瘤细胞铂耐药的双重作用。P-gp也称为P糖蛋白，是一种药物外排转运蛋白，介导多种药物的泵出，P-gp可以由蛋白激酶C(PKC)磷酸化发挥功能，其中α同工酶(PKC-α)与多药耐药(MDR)关系最为密切。研究显示，姜黄素与紫杉醇联合作用于卵巢癌耐药株A2780/Taxol细胞之后，较单药组能明显抑制细胞生长[17]，同时能够检测到姜黄素导致的MDR1/P-gp、PKC-α蛋白表达水平的明显降低。

2.5 非编码RNA作用

2.5.1 miRNA介导的抗肿瘤及逆转耐药作用 内源性miRNA是长度约为22个核苷酸的非编码RNA，在转录后调控中起到重要作用，通过与3′UTR互补结合来抑制mRNA的翻译。目前，成千上万的miRNA已被证明在肿瘤中导致了原癌基因或抑癌基因的异常表达，在肿瘤发生发展中起到重要作用[18]。体外实验证明，miR-214通过调节PTEN/Akt信号传导途径影响卵巢癌细胞顺铂耐药性，而姜黄素可降低miR-214的表达水平，进而导致OVCAR-3和SKOV3细胞的顺铂耐药性降低[19]。此外，姜黄素还起到上调miR-9表达的作用，过表达的miR-9可显著抑制SKOV-3细胞的增殖并诱导凋亡，这种作用可能是通过下调p-Akt和p-FOXO1表达水平实现的[20]。

2.5.2 lncRNA所介导的抗肿瘤作用 LncRNA是转录的副产物，通常由>200个碱基组成，lncRNA能调节多种基因表达水平，在肿瘤发生发展过程中起到了重要的作用。MEG3(母系表达基因3)长度为1.6kb，定位于人染色体14q32.3，已被证明是具有潜在肿瘤抑制功能的长链非编码RNA(lncRNA)。姜黄素可导致MEG3启动子区域的去甲基化，通过上调MEG3的表达抑制OVCAR-3细胞的增殖和生长并诱导了细胞凋亡[19]。

3 总结和展望

作为一种传统中药提取物，姜黄素通过多种复杂的机制起到抗癌和化疗增敏的作用，其来源广泛、价格低廉，相较于传统化疗药物和化疗增敏剂具有更高的安全性，可广泛用作抗肿瘤预防药物。本文从各个方面总结了姜黄素在卵巢癌中的研究进展及作用机制，这些作用机制是互相影响、互相调控的。目前研究大部分聚焦于卵巢癌增殖和凋亡，对血管生成、侵袭转移以及非编码RNA等方面的探讨甚少。此外，仍有文献报道了姜黄素的不良反应，例如胃肠道反应、接触性皮炎以及肝胆中毒[21]。开发新的姜黄素衍生物或者是新型姜黄素纳米制剂，对提高姜黄素生物利用度、增强抗癌效果，可能具有积极的意义。