子宫内膜息肉与不孕不育和辅助生育

刘金勇，刘嘉茵

1 子宫内膜息肉在不孕症人群的发病率

子宫内膜息肉(endometrial polyps，EP)是育龄妇女一种常见妇科疾病，病因不明，多数患者缺乏典型临床症状，但可以引起异常子宫出血与不孕。EP可长期无症状存在，故其发病率难以确切统计。在不孕症人群中，EP发生率呈增加趋势，这与阴道超声和宫腔镜在不孕症诊断的广泛应用有关。现有文献数据提示，EP在不孕症女性人群中的发病率约15%～32%[1]。

EP的诱发因素包括：盆腔粘连、输卵管积水等慢性炎症持续刺激子宫内膜组织异常增生；子宫内膜异位症的局部内分泌环境紊乱，子宫内膜异位症I、II、III、IV期患者EP的发病率分别为42.4%、40.69%、55.89%、51.52%[2]；EP作为一种激素依赖性疾病，促排卵周期数和促性腺激素剂量的增加导致子宫内膜暴露在高雌激素环境中，从而增加EP发生的概率。以上的病理机制都与不孕症的发生密切相关。

2 子宫内膜息肉引起不孕的机制

EP影响生殖功能的机制目前尚不清楚。首先，EP可能导致宫腔形态和容积发生改变，多发或较大或输卵管近端开口部位的息肉，可能阻碍精子或者受精卵的移动；其次，EP可能导致宫腔微环境的改变，影响子宫内膜容受性，可及的证据包括：EP表面腺体与正常子宫内膜生长周期不同步、EP对孕激素不敏感、EP中引起炎性反应的活性肥大细胞增加、免疫抑制性胎盘蛋白含量升高、子宫内膜容受性正常建立的关键基因HOXA10，HOXA11的mRNA表达降低等[3]。

3 子宫内膜息肉术后对自然妊娠结局的影响

EP去除后能否改善患者自然妊娠能力？可能与息肉是否为不孕的唯一因素、大小、位置、数目有关。2015年Bosteels J等[4]在Cochran Library发表系统性综述认为宫腔镜手术切除EP后，可以改善不孕症患者的自然妊娠率，但建议需要更多的髙质量RCT研究支持。2018年Cochran Library发表的系统综述认为EP切除术后提高自然受孕能力和降低流产率的证据不足[5]。而2019年的一篇文献提示体积大的息肉容易改变子宫腔的空间和形态，术后自然妊娠能力提高得更加明显，EP直径<2 cm，手术前后自然受孕妊娠率差异无统计学意义，而直径≥2 cm的患者，手术后妊娠率明显提高。EP占据输卵管开口位置，可能造成输卵管近端阻塞，阻挡精子进入输卵管或受精卵移动，术后成功妊娠率提高更显著。子宫后壁的息肉术后，妊娠率似乎相对于其他部位息肉，更容易得到改善。多发性EP对正常子宫内膜破坏更加严重，手术范围广泛，可能加重内膜损伤风险从而导致术后自然妊娠能力没有改善甚至下降[6]。

EP可能从宫腔形态及微环境改变影响自然妊娠成功率，但从不孕症的病因学分析，EP常常是盆腔和子宫病理环境的结果，而不是原因。息肉本身是否直接导致了不孕还很难界定，但是导致息肉的病因却直接和不孕有关。因此对不孕症患者，追查息肉的原因，比简单地去除息肉更为重要。对于多发性EP，手术本身存在进一步加重子宫内膜损伤的风险，需要更加严格手术指征。

EP通常不是单独存在的，而是与许多疾病并发或继发，如子宫内膜异位症、盆腔炎性疾病后遗症、输卵管积水等，通常需要宫腹腔镜联合手术和继后的助孕计划系统安排。功能性EP会随体内性激素变化发生周期性改变，部分在月经期自行脱落。研究结果显示约25%～27%病例中<10 mm EP可自行消失[7]。因此对于年轻、卵巢功能较好、尚未达到不孕症诊断标准的女性可以选择期待治疗。

4 子宫内膜息肉术后辅助生殖技术结局的改善

多篇回顾性文献及系统综述总结提示宫腔内人工授精(intra-uterine insemination,IUI)前去除EP可以改善临床妊娠率，特别是对不明原因不孕、男性因素等人群[3,5,7]，此类患者通常是受孕能力低下而非绝对不孕患者，通过去除EP改善宫腔形态及微环境，从而提高女性受孕能力是可能的机制之一。

在体外受精/卵胞浆内单精子注射(in vitro fertilization,IVF/intra-cytoplasmic sperm injection,ICSI)过程中，EP通常偶然被发现，选择取消周期，还是继续完成胚胎移植，还是全部胚胎冷冻待手术去除EP后再行冻胚移植？目前尚无共识性意见，需要根据胚胎数量和评分、病史、复苏周期移植成功率、性价比等多方面考虑。

近五年包括Cochrane Database发表的关于EP与辅助生殖技术的系统性综述中，均认为对宫腔镜手术切除EP是否改善不孕症患者IVF/ICSI结局，包括临床妊娠率、活产率、流产率和胚胎种植率等指标，仍缺乏髙质量随机临床对照研究(RCT)提供证据[4-5,7-8]。Zhang HX等[3]2019年做了一项纳入包括8个研究2 267例患者的系统性回顾分析提示，直径<2 cm EP并不影响IVF/ICSI患者的临床妊娠率、活产率、流产率和胚胎种植率。提示发育潜能较好的胚胎可能具有耐受内膜息肉微环境而着床的能力。

目前关于EP与IVF/ICSI妊娠结局的关系尚不清楚，存在不确定性，对息肉的处理更需要个体化方案考虑。

5 辅助生殖技术中子宫内膜息肉手术的时机

对于不明原因不孕女性准备进行人工助孕时，在经阴道超声、宫腔声学造影(sonohysterography,SHG),子宫输卵管造影(hysterosalpingography，HSG)检查提示部分或全部的宫腔占位并疑似EP时，应在助孕前考虑宫腔镜检查并去除息肉。如果患者暂时没有怀孕计划，或因故不能近期行人工助孕，也没有明显的临床表现，可以暂时不行息肉手术，尽量避免不必要的宫腔操作对内膜的干扰。

辅助生殖技术是一项复杂和昂贵的人工助孕，应尽量去除影响妊娠结局的干扰因素，应仔细安排EP的手术时机。根据患者年龄、病史、息肉大小、内膜状况综合考虑利弊，明确宫腔镜检查的指征。

Yang JH等[9]总结研究发现无论是多发还是单发、直径0.6～2.4 cm的EP，手术去除后冻胚移植周期的胚胎种植率、活产率、流产率、异位妊娠率，与没有EP者鲜胚周期移植的对照组相比无明显差异。高剂量促性腺激素的促排卵周期，正常子宫内膜受高雌激素刺激，有时B超提示子宫内膜增厚回声不均匀征象，需要和EP加以鉴别。通常把宫腔镜的息肉手术精心安排在胚胎移植前3个周期，特别是对不明原因反复种植失败的患者，同时达到内膜搔刮、增加胚胎着床率的目的。

EP的术后复发率约2.5%～43.6%，目前还没有有效办法预防EP的复发，不推荐反复宫腔镜手术。对于IVF/ICSI中有EP复发风险的患者，必要时选择促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)降调人工周期冻胚移植，可能降低息肉的复发率[10]。

综上所述，EP对不孕症及辅助生育的影响机制尚不清楚，宫腔镜是诊断和治疗的有效手段，但考虑其为侵入性检查及可能的并发症，需要严格手术指征。不孕症合并EP的患者，首先需要明确息肉的诱发因素，这可能才是引起不孕症的真正原因。仔细设计患者完整的诊疗方案，在合适的时机行宫腔镜手术切除EP，以提高自然受孕或IUI的成功率。在IVF/ICSI助孕阶段，EP的处理需要考虑息肉大小、患者年龄、不孕病史、胚胎数量及质量、复苏周期胚胎移植成功率等多因素做出个体化治疗方案。