子宫内膜息肉的长期管理

陈澜，杨旖赛，何晓英，许泓*

子宫内膜息肉(endometrial polyps,EP)是一种常见的妇科良性疾病，可以影响生育，在不孕症女性中EP患病率为32%。在绝经后子宫出血的病因中，EP占比21%～28%，研究报道EP的恶变率在0～12.9%之间[1]。EP手术后易复发，复发率在46%左右。

目前，国内外关于EP缺乏规范化的治疗。如何在术后有针对性地对其进行长期管理，预防复发；如何对不同年龄阶段、不同生育需求的患者制定个性化的管理方案，如何早期识别有恶变风险的患者，是临床医生和患者迫切关心的问题。

1 子宫内膜息肉的复发高危因素

EP病因不明，可能与以下因素有关：① 遗传因素：染色体结构和数量异常、家族性腺瘤样息肉病；② 子宫内膜炎症反应刺激，细胞因子失衡；③ 高龄、肥胖、糖尿病、高血压等；④ 他莫昔芬治疗的绝经后女性中EP的发生率为2%～36%，且息肉一般较大(>2 cm)、可存在分子学如KRAS、雌孕激素受体、Bcl-2、Ki67改变[2]。

复发是EP治疗的难点和重点，已有文献报道激素补充治疗 (hormone replacement therapy，HRT)、少产、晚绝经、长期不排卵、他莫昔芬治疗患者EP复发率升高；合并高血压、糖尿病、胰岛素抵抗和子宫内膜异常增生的患者也容易复发。

一项前瞻性队列研究纳入了101例多发息肉(息肉数量≥6)和81例单发息肉(息肉数量为1)的绝经前患者，比较两组宫腔镜术后的复发率，随访1年后发现两组的复发率分别为45.5%和13.4%[3]，多发息肉、合并子宫内膜异位症、既往息肉摘除病史是EP复发的独立高危因素。

手术方式的选择也会影响息肉的复发，传统方法如单纯诊刮或器械钳夹息肉容易造成息肉根蒂部残留，术后易复发。宫腔镜息肉电切术可镜下直视切除息肉，息肉根部残留少，复发率较低。

2 子宫内膜息肉诊疗方式及术后随访

EP治疗原则为切除病灶、改善症状、针对高危因素治疗，防治恶变及复发。治疗手段包括药物治疗和手术治疗，无症状的小息肉可定期随访，对有异常子宫出血症状的、合并不孕症的、有恶变可能的、他莫昔芬治疗的患者首选手术治疗。手术治疗包括保守性(刮宫、宫腔镜下息肉器械摘除或电切术)和根治性手术(子宫内膜去除术，子宫切除术)。宫腔镜因其可视化具有优越性，直视下切除息肉，结合术后病理，排除恶性肿瘤，是息肉诊断的金标准。2012年美国妇科腹腔镜协会(AAGL)指南建议，在有宫腔镜条件下，应优先选择宫腔镜下息肉切除手术。

目前并无指南对EP术后的随访时间达成共识，且EP临床表现多样，部分患者可以无任何症状，因此除外常规术后随访，应有针对性地对高危患者进行筛查。临床上也没有EP特异性血清学指标，诊断仍依靠影像学(B超，子宫声学造影，子宫输卵管碘油造影，磁共振等)和宫腔镜检查。子宫输卵管碘油造影及磁共振在EP的诊断中效果有限。

3 子宫内膜息肉长期管理方案

目前EP发病率逐渐升高，治疗后复发率也相应增加。特别是术后患者随访系统性较差，反复宫腔镜手术及术后并发症容易影响患者身心健康，降低育龄期女性的生育力。因此对于EP的治疗绝不能仅仅依靠手术，单纯去除病灶并没有完全解决病因，临床上应该提倡建立对EP长期、综合的立体管理。

目前针对EP的临床处理通常依据患者是否有临床症状：有症状、有高危因素的患者建议手术，术后应长期随访；对于没有症状的患者，由于<1 cm的息肉恶变率非常低，也可选择定期随访。随访内容可以根据患者的高危因素进行相应调整，包括妇科检查、盆腔超声、肿瘤标志物及合并症的管理，同时注意药物治疗的不良作用。治疗期间应积极治疗高危因素如高血压、糖尿病、长期不排卵等。近年来也有一些使用中药治疗的报道，大多认为EP属于中医学“癥瘕”范畴，治疗原则均以活血化瘀为主。目前临床常见治疗药物包括：

① 复方口服短效避孕药：为雌孕激素复合制剂，在修复子宫内膜同时，对抗子宫内膜局部高雌激素作用，抑制内膜过度生长，恢复内膜正常的生理环境，减少非功能性息肉的复发。适用于育龄期短期内无生育要求的患者。40岁以上或有高危因素(如糖尿病、高血压、血栓史及吸烟)要警惕血栓的风险。

② 孕激素：息肉组织中雌激素受体高表达，加上内膜中雌孕激素调控失衡，促使息肉的形成和复发。孕激素可以抑制下丘脑-垂体系统，拮抗雌激素，促进内膜腺体和间质凋亡，调整月经周期，抑制息肉生长及复发。

③ 含左炔诺孕酮的宫内节育系统 (LNG-IUS)：在子宫内局部微量释放高浓度的孕激素，抑制雌激素受体合成，减少局部雌激素浓度，同时促进内膜腺体和间质细胞凋亡，使子宫内膜萎缩、变薄，从而预防EP复发。曾薇薇等[4]将223例宫腔镜行息肉电切术后患者随机分为3组，分别为术后放置LNG-IUS、术后口服避孕药3个月、对照组，发现术后放置LNG-IUS可有效减少息肉复发。LNG-IUS主要不良反应为月经淋漓不尽和卵巢功能性囊肿，一般6个月后缓解。相较于孕激素需长期口服，患者依从性较差的缺点，LNG-IUS可以长期放置，适用于无生育要求、多次复发性EP或合并子宫内膜异常增生的患者。

对于合并子宫内膜增生症的患者，可根据子宫内膜增生症的相关指南进行相应激素规范治疗；对于合并子宫内膜异位症的患者，可以考虑促性腺激素释放激素激动剂 (GnRH-a)等治疗，需要注意GnRH-a可引起围绝经期症状，长期应用有骨质丢失的可能。

3.1 青春期的子宫内膜息肉长期管理

EP在青春期女性的发病率较低，且缺乏相关的临床数据研究。目前并无相关指南指导青少年中的EP的长期管理。青春期女性异常子宫出血最常见的原因是无排卵性出血，其它常见原因包括妊娠相关、多囊卵巢综合征、甲状腺功能障碍等。已知EP在青春期后发病率逐年升高，针对青春期的长期管理应关注对EP的高危因素进行治疗，如长期无排卵、糖尿病、胰岛素抵抗等，纠正贫血，恢复正常月经周期，预防复发。

3.2 育龄期的子宫内膜息肉长期管理

对于有生育要求的患者，可以通过长期管理指导和帮助妊娠。无生育要求的患者术后长期管理应该是综合治疗，包括药物治疗，定期随访，健康教育及药物不良作用的管理。

育龄期妇女中EP发病率大概为8%～12%。一项大型前瞻性研究观察了1 000例计划行体外受精的不孕妇女，进行宫腔镜检查发现EP患病率为32%[5]。EP造成生育力降低的潜在机制可能包括机械干扰，微环境改变影响精子活性及胚胎植入，糖蛋白、芳香酶、炎性标志物水平升高，HOXA-10和HOX-11 mRNA水平降低。息肉合并妊娠可导致蜕膜发育不良，引起胚胎发育异常和流产。息肉的位置对妊娠也非常重要，EP最常见于前壁和后壁，其次是宫底，位于输卵管开口附近的息肉可以机械性影响精卵结合。总体来说，宫腔镜下息肉切除术后妊娠率可增加 15%～24%，术后累积妊娠率为78.1%。一项前瞻性的随机研究观察了215例人工授精前行宫腔镜检查的不孕患者，发现宫腔镜息肉切除术后妊娠率是未行息肉摘除的2倍，RR为2.1(95%置信区间1.5-2.9)[6]。

因此，对于近期有生育要求的患者，建议宫腔镜术后尽快妊娠(术后 1 月子宫内膜恢复正常概率为86%)。复发高危人群建议做好疾病咨询及术后指导，若患者多次试孕仍不成功，建议生殖科就诊。对体外受精-胚胎移植反复失败的患者，除宫腔镜检查外，应进一步完善检查，包括卵巢功能、内分泌检查以及对夫妻双方进行染色体检测排除可能的遗传问题。

对于术后近期无生育要求但长期有生育要求的患者，建议术后以药物治疗预防息肉复发为主，包括孕激素、复方口服避孕药、LNG-IUS。可在备孕前3个月再次复查影像学或宫腔镜，若无异常可停止药物治疗并进行试孕。若患者多次试孕仍不成功，建议辅助生殖技术助孕。

若EP合并有非典型增生，可行孕激素治疗并严密随访，包括定期内膜活检。癌变高危人群也可行子宫切除，但应充分术前评估，对有子宫切除禁忌证的患者可行子宫内膜去除术。若EP伴内膜不典型增生的患者有保留生育功能的要求或有手术禁忌证时，可在行息肉和息肉周围内膜切除后用孕激素治疗，严密随访并定期内膜活检。若合并恶性病变，必须进行影像学检查和手术病理分期。

3.3 围绝经期和绝经后的子宫内膜息肉长期管理

围绝经期的患者长期管理的重点在于初始治疗的彻底性，包括子宫内膜息肉电切术及术中切割深度。为了减少疾病复发，切割深度需达子宫内膜基底层，合并高危因素者切割范围可扩大至周边增生内膜组织。术后需要孕激素治疗调整月经周期或者LNG-IUS放置至绝经。对于绝经后妇女子宫内膜息肉的术后长期管理，有一项系统评价纳入了17项观察性研究，包含1 552例女性，发现绝经后女性中恶性或增生性息肉的发病率显著高于绝经前女性[7]。故绝经后EP需注意进行病理诊断排除恶性病变，尤其针对有异常子宫出血症状的。关于绝经后妇女EP的管理目前并无指南或共识明确药物治疗，第一要素还是明确诊断，若有症状的患者则应首先考虑手术治疗[8]。若合并子宫内膜增生性疾病可综合评估后放宽切除子宫的手术指征。术后加强对肥胖、激素替代、糖尿病和高血压等高危因素的控制，定期妇科门诊随访。

3.4 他莫昔芬治疗的子宫内膜息肉长期管理

乳腺癌是全球范围内女性最常见的癌症，75%的乳腺癌呈雌/孕激素受体阳性，需要辅助内分泌治疗。相较于芳香酶抑制剂，他莫昔芬治疗后子宫内膜癌前及癌变风险都会升高。他莫昔芬是一种选择性雌激素受体调节剂，对绝经前的子宫内膜主要有雌激素拮抗作用，因为内源性雌二醇作用远大于他莫昔芬的雌激素激动作用；绝经后女性雌激素水平通常<20 pg/mL，其内源性雌激素水平过低，因此在子宫内膜以雌激素激动作用为主。他莫昔芬在绝经后女性的雌激素激动作用可刺激子宫内膜增生，增加EP、子宫内膜癌、子宫内膜增生、子宫肉瘤及子宫癌肉瘤的风险。

对于这些患者，长期管理的意义更加重要。他莫昔芬治疗女性中EP常表现为异常子宫出血或影像学检查偶然发现异常。首先应进行全面评估，包括病史、是否有内膜癌高危因素(肥胖、长期不排卵、未产、激素治疗等)及确定是否绝经，同时应完善经阴道超声和内膜活检。根据ACOG指南，他莫昔芬治疗的绝经前女性癌变风险不会明显增加，在明确病理性质为良性后，可以选择药物治疗，同时健康指导，治疗原发疾病，控制高危因素，定期随访，必要时手术。对于绝经后女性来说，应首先明确病变性质和病变是广泛性还是局灶性，根据病理优先选择手术治疗。

LNG-IUS可以长期局部释放微量高效孕激素，抑制内膜增殖从而抑制息肉复发，降低子宫内膜增生和子宫内膜癌的风险，并有效地治疗已有的子宫内膜增生。一项系统评价纳入了包含543名妇女的4项随机对照试验发现，LNG-IUS可降低他莫昔芬治疗妇女EP和子宫内膜增生的风险[9]。但还需要更多的研究来评估乳腺癌妇女中使用LNG-IUS是否有预防子宫内膜癌风险。目前临床也并未推广LNG-IUS在他莫昔芬治疗患者中的应用。

4 小结

EP作为妇科常见的良性疾病，在临床上往往容易被忽视。需要对其进行分阶段处理、个体化治疗，也需要医生提高诊疗规范性，患者提高依从性。只有充分理解和完善诊疗流程，通过医院、社区、自媒体等进行健康教育和科普，加强医患交流和管理，才能给予患者最需要的帮助。