从肝论治糖尿病研究进展

刘姝璇

辽阳市传染病医院，辽宁 辽阳 111000

糖尿病是一种以慢性血葡萄糖水平增高为主要特征的代谢性疾病，临床常见表现为多饮、多食、多尿及体重减轻[1]。据统计，糖尿病是威胁人类健康的第3大疾病，仅次于肿瘤和心血管疾病，我国糖尿病患者数量最多[2-4]。糖尿病属中医“消渴”范畴，最早见于《素问·奇病论》：“肥者令人内热，甘者令人中满，故其气上溢，转为消渴”。中医认为，消渴病的病机为阴津亏损、燥热偏盛，与肝脏关系密切[5-8]。从古至今，从肝论治糖尿病的理论多次被论述，如《灵枢·本脏》言：“肝脆则善病消瘅易伤”，郑钦安《医学真传·三消症起于何因》言：“消症生于厥阴风木主气，盖以厥阴下水而上火，风火相煽，故生消渴诸症”。《素灵微蕴·消渴解》中云：“消渴之病，则独责肝木，而不责肺金”等，这些论述均是从肝论治糖尿病的理论基础。现代医学认为，肝脏合成的肝酶、糖原等物质参与人体糖代谢，调节人体血糖水平，肝脏功能异常可导致糖尿病的发生发展[9-13]。西医治疗本病以控制饮食、增加运动及药物治疗为主，治疗药物主要有双胍类、磺脲类、α葡萄糖苷酶抑制剂、二肽基肽酶-Ⅳ抑制剂等，但长期应用会增加不良反应的发生率[14-16]。中医运用疏肝调肝的方法治疗糖尿病，临床疗效显著，且不良反应较小[17-19]。肝与糖尿病的发生发展关系密切，从肝论治类方药在调节血脂、改变血流变水平、降低血糖、提高胰岛素敏感性、减轻胰岛素抵抗等方面临床疗效较好[20-21]。笔者从肝的生理特性及生理功能与糖尿病发生发展的关系进行分析，进而说明从肝论治糖尿病的重要性，为其临床治疗提供理论依据。

1 中医对糖尿病的认识

根据糖尿病的临床症状特征，可将其归属于中医学“消渴”的范畴，“消渴”最早见于《素问·奇病论》：“此五气之溢也，名曰脾瘅……故其气上溢，转为消渴”[22]。汉代张仲景首次记载其临床症状，并最早提出了治疗方药，如白虎加人参汤、肾气丸等。消渴病的病因颇为复杂，主要是由于饮食不节、情志失调和素体阴虚等，而三种致病因素均易伤及肝脏，且肝在生理特性及生理功能方面与糖尿病密切相关。古代医家多认为，肝脏功能异常易导致气血逆乱，毒邪内生，机体失于抵抗，内外夹攻，杂病丛生。从肝论治消渴病的理论源远流长，早在《灵枢·本脏》中已记载：“肝脆则善病消瘅易伤”，指出了肝病可致消渴，消渴病的发生发展与肝脏关系密切。“消渴者……耗乱精神，过韦其度，而燥热郁盛之所成也”，说明情志不舒、精神错乱、情志过亢可导致郁热内生，津亏液竭，致病消渴，而情志调节主要依赖于肝，故糖尿病与肝关系密切。《四圣心源》云：“消渴者，足厥阴之病也”，《素灵微蕴·消渴解》曰：“盖阳降而化浊阴，又含阳气，阴升而化清阳，又抱阴精，此水火交济之常也。阴阳之升降，必由左右，左右者，阴阳之道路也。右为肺金，左为肝木，金不右降，则火逆而生上热，木不左升，则水陷而生下寒。下寒则肝木郁泄而善溲，上热则肺金枯燥而善饮。而消渴之病，则独责肝木而不责肺金”，又曰：“厥阴之为病，消渴。以厥阴风木，生于癸水而长于己土，水寒土湿，生长不遂，木郁风动，疏泄失藏，则善溲溺，风燥亡津，肺金不泽，则善消渴。溲溺不止者，乙木之陷也，消渴不已者，甲木之逆也”，“夫厥阴之为病消渴七字，乃消渴之大原……其病原总属厥阴”，均说明了消渴病与肝密切相关，肝功能异常可致消渴，强调了从肝论治消渴病的重要性。

2 肝的生理特性与糖尿病的关系

肝为刚脏，将军之官。所谓“刚”，是刚强暴急的意思，指肝具有刚强躁急、好动不静的生理特性，故当肝有病时，其气易动易亢，气血逆乱，津液运行不畅，导致痰瘀互生，进而诱发糖尿病[23-24]。正如唐容川所言：“气为血阻，不得上升，水津不布或素体阳盛，湿从热化，燥热伤津耗液，均成消渴病”，气血阻滞不通，津液运行不畅，而生水湿，湿郁发热，热从燥化，灼伤津液，发展为消渴。肝为将军之官，“勇而能断，故曰将军”，是说肝脏具有刚毅果断、勇猛顽强的生理特性，肝脏作为人体的高级将领，可协调脏腑气血、抵抗外邪、防止疾病的发生[25]。中医认为，脏腑失调、气血逆乱是导致疾病发生的主要原因，与肝关系密切，故糖尿病应从肝论治。西医认为，肝脏是人体最重要的代谢器官，参与人体脂肪、蛋白质、糖类等的代谢，能维持血糖的相对稳定，与糖尿病的发生发展关系密切[26-27]。

肝体阴而用阳，“肝体阴”是指肝位于横膈之下，为阴脏；且肝藏血，血属阴。肝脏功能的发挥依赖阴血的滋养，即肝为刚脏，非柔润不能正常。“用阳”是指肝的生理功能活动具有阳的属性，肝气主升主动；且肝病时，易阳亢，易动风。周学海言：“医者善于调肝，乃善治百病”(《读医随笔》)。而调肝重在顺其体用，和其阴阳，故糖尿病的治疗主在顺其体用。临床以体阴虚用阳亢为多见，即肝阴常不足，肝阳常有余。当肝阴不足时，疏泄失常，致使气血津液的运行、输布和排泄异常，形成痰浊血瘀等毒邪，影响机体糖代谢，进而形成糖尿病[28]。阴虚则血行涩滞，久病入络，久虚入络，血瘀而成，旧血不能去，新血不能生，血瘀、血虚、阴虚加重，终致阳气不得疏布，津血不得畅荣，而发消渴。现代研究认为[29-32]，肝阴虚激活IKKβ/NF-κB通路，导致糖尿病患者肝内炎症，致使毒邪胶结，加重糖尿病患者病情。肝阴虚是糖尿病发病的重要病机。

肝喜条达而恶抑郁，是指肝具有柔和、舒畅、升发、条达的生理特性，能保持既不亢奋也不抑郁的生理现象。“肝属木，木气冲和条达，不致遏郁，则血脉得畅”[33]，指肝气疏通，全身气机通畅不至于郁遏阻塞，人体疏泄功能正常，血液运行才能顺畅。若肝失条达，气机郁阻，致使精微物质不能随气机升降出入以营养全身而郁于血中，则血液中的葡萄糖含量升高，精微物质当升不升反随浊阴下泄，则尿液中的葡萄糖含量亦高，进而影响机体代谢功能，出现糖代谢紊乱，发展为糖尿病[34]。另外，《问斋医案》曰：“肝木乃东方生发之本，宜条达不宜抑郁，郁则生发之气不振，脏腑皆失冲和……皆缘肝木不能条达”，肝失条达，气机不畅，导致情志抑郁、肝气郁结、脏腑失和，可影响糖尿病的发生发展，加重患者病情[35]。

肝应春气，主生发。肝五行属木，与春气相应，具有升生阳气以启迪诸脏、调畅气机的作用。人与天地相参，春季万物充满生机、复苏蓬勃，“百草春回，百病发作”。春天新陈代谢加快，对胰岛素的需要量增加，患者的胰岛素更显缺少，引起糖代谢严重紊乱，故糖尿病在春季多发，春季应注重血糖的调治[36-37]。此外，历代医家亦有从肺胃肾论治糖尿病者，然肝主升发可增强其治疗效果。肝气升发可协助肺气下降，人体气机左升右降，肝从左升是肺气下降的始发动力，肝升才能肺降。肝气升发有助于脾之升清运化及胃之腐熟受纳，可帮助饮食消化、精微物质的吸收与代谢。肝气可升发肾中元气，肝是全身气化之总司，肾为全身气化之根，肾中精气有赖于肝气升发输送至全身，以激发脏腑功能，推动生命活动。现代研究表明，“肝主生发”的本质是指肝脏具有独特的再生修复能力，能直接或间接影响全身脏腑组织[38]。当肝气升发太过，肝阳上亢或肝阳化风时，机体处于应激状态，肾上腺皮质髓质、外周交感功能均亢进，导致肝糖原异生、胰岛素拮抗，外周组织对糖的利用减少，人体血糖升高，糖耐量降低，可发展成为糖尿病[39-40]。

3 肝的生理功能与糖尿病的关系

肝主疏泄，指肝具有疏通、宣散、排泄等生理功能，主要体现在调节人体气机、调畅情志及促进脾胃消化三个方面。“凡脏腑十二经之气化，皆必借肝胆之气化以鼓舞之，始能调畅而不病”，若肝疏泄功能正常，则人体气机的升降出入运行顺畅，经络通利，脏腑组织功能协调，人体不易生病；若肝失疏泄，则气机运行不畅，全身气化功能失常，导致气滞、痰浊、血瘀、热毒等内邪产生，最终发为糖尿病[41-42]。现代研究证明，当肝窦内皮窗孔的结构数量发生改变时，人体肝筛通透性下降，从而导致肝失疏泄，脂质代谢紊乱，形成膏脂，影响糖尿病的治疗效果[43-45]。其次，肝主疏泄可以调节精神情志，肝疏泄失常，情志失调，则会出现精神抑郁、焦虑不安、烦躁易怒等不良情绪，进而导致消渴。《灵枢·五变》云：“怒则气上逆……转而为热，热则消肌肤，故为消瘅”，指出了当愤怒、悲怨等不良情绪出现时，会导致人体气机逆乱，气郁化火灼伤人体，而致津液亏虚，进而发生消渴病。刘河间在《三消论》中云：“五志过极，皆从火化，热盛伤阴，致令消渴”，《临证指南医案·三消》言：“心境愁郁，内火自燃，乃消症大病”，均强调了情绪不畅、情志失调可化火伤阴导致消渴，且在消渴致病中占有重要地位。现代研究证明，心情抑郁、焦虑烦躁、精神压力大等不良情志，会破坏胰腺的分泌功能，促进肝糖异生，降低机体胰岛素敏感性，导致胰岛素含量降低，胰岛素抵抗增加，加速糖尿病的发生发展[46]。另外，肝疏泄功能失常时，可引起与胰岛素拮抗的激素分泌增加，导致人体血糖水平升高。肝功能异常，人体自主神经功能紊乱、神经内分泌失调，血液循环障碍，可形成糖尿病[47]。再次，脾胃运化有赖于肝的疏泄，消化与肝脏关系密切，现代医学认为，肝脏具有分泌和排泄胆汁的功能，以促进食物的消化与吸收。若肝失疏泄，则人体代谢紊乱，引起血糖的变化而致糖尿病[48]。另外，胰腺分泌的胰岛素是人体内唯一具有降低血糖作用的激素。胰腺就功能而言，属中焦脾胃范畴，若肝失疏泄，则脾胃升降失常，水谷精微失于运化，胰岛素的分泌代谢出现异常，导致糖尿病的发生发展[49-50]。实验证明，“肝主疏泄”的实质为植物神经系统的功能，肝失疏泄影响人体消化及内分泌系统，引起电解质平衡紊乱，导致具有升高血糖作用的激素分泌增加，以致血糖升高。此外，长期高血糖会反复刺激胰腺分泌胰岛素，导致胰腺劳损，从而诱发或加重糖尿病。

肝主藏血，指肝脏可以贮藏血液、调节血量。肝藏血功能失常，血行不畅，导致瘀血证，进而可形成糖尿病[51-52]。正如“瘀血在里则口渴，所以然者，血与气本不相离，内有瘀血，故气不得通，不能载水津上升，是以为渴，名曰血渴”所述，瘀血在体内蓄积时会导致人体气机运行不畅，津液不能上行，出现口渴症状，进而可发展为消渴病。肝脏具有贮藏水谷精微、调节血量的生理功能，当其上述功能失常时，水谷精微失于贮藏，外泄于体外，可发为糖尿病[53]。另外，当肝藏血功能失常时，肝脏疏泄失职，水谷精微失于布散，凝聚于体内，不能濡润四肢百骸及皮毛孔窍，又会加重消渴病患者病情[54]。中医认为，血虚精亏亦可导致消渴，人体肝血亏虚，血量失于调节，上不濡肺金，中不润脾土，下不滋肾阴，导致诸脏失养，阴阳失衡，燥热内生而发为消渴[55]。现代研究表明，糖尿病患者血液浓度升高，血流变水平改变，与肝的生理功能直接相关[56]。肝藏血，血舍魂，所谓魂，乃肝之阳气也，“肝之清阳，即魂气也”，是肝之阳气在人体精神活动方面的体现。“魂之为言，如梦寐恍惚，变幻游行之境，皆是也”，魂是指谋略、梦幻、恼怒及惊恐等情感活动。而《灵枢·本神》云：“肝悲哀动中则伤魂，魂伤则狂妄不精”，魂受伤出现异常时，人体会出现悲哀、狂妄等神志不清的表现，其主要原因在于肝功能异常，同时魂病可加重肝病，引起一系列疾病，包括糖尿病。“惊气本以入心，而实通于肝胆”，惊恐、紧张等情志障碍主要伤肝，肝脏受损又会加重情志障碍，情志障碍在糖尿病发病中占有重要地位，故在治疗糖尿病时应注重调理肝脏[57]。

4 结语

糖尿病是一种常见的内科疾病，主要表现为糖代谢紊乱和体液失调[58]，常伴发多系统并发症，如视网膜病变、肾病、周围神经病等，具有极高的致死率和致残率[59]。研究表明，其发病机制主要与遗传、肥胖、胰岛素抵抗、胰岛素细胞功能受损、氧化应激、乙型肝炎病毒等因素相关[60-61]。中医认为，本病涉及五脏，尤其与肝关系密切。古代医家在治疗糖尿病时多加升肝疏肝调气化瘀之品，如当归、五灵脂、香附、木香、生地黄、五味子等，临床疗效较好[62-63]。现代研究证实，调肝类中药具有降低血糖、提高糖耐量、调节血脂、增强胰岛素敏感性、改善胰岛素抵抗、保护胰腺组织等作用[64-65]。现在越来越多的医家认为，肝失条达、机体气机紊乱、气血津液及精微物质输布代谢失常，是引起消渴病的重要原因，故究其根本，消渴病应从肝论治，以畅达气机、调节物质代谢，进而从根本上改善患者的临床症状，增强临床疗效[66]。近年来，临床多运用疏肝解郁、活血调肝、滋补肝肾等方法治疗糖尿病，在改善患者症状、增强胰岛素敏感性、减轻胰岛素抵抗及降低血糖等方面疗效显著[67-68]。从肝的生理特性及生理功能与糖尿病发生发展的关系来看，肝为刚脏，将军之官，具有协调脏腑气血、抵御外邪的作用；肝体阴用阳，可影响机体代谢功能；肝主疏泄，可以调节脂质代谢、降低血糖、减轻胰岛素抵抗，减少不良情绪对糖尿病的影响；肝藏血，可以贮藏血液、调节血量，减轻血瘀、血虚对糖尿病的影响。另外，从肝与肺胃肾的关系分析，肝与肺五行相关，肝属木，肺属金，肝木郁遏则化火刑金，伤及肺津，导致津液干涸，故多饮而病消渴。肝与肺气机相通，肺气下降有赖于肝气的上升，气机的升降出入有赖于肝的疏泄，消渴病中上消属肺胃热盛，治疗佐以调肝之品可增其疗效。肝木抑郁克制脾土致使脾虚，脾不“散精”，津液不能上注于肺，则口渴多饮；津液不能下输于胃，则消谷善饥。脾不“升清”，津液直注小肠渗入膀胱，则多尿；水谷精微直出膀胱，则尿甜，久而久之，而致消渴[69-70]。肝藏血，肾藏精，精血同源，肝肾亏虚，精血匮乏，机体失于濡养则出现乏力、消瘦等临床表现；肝郁化火，火热下行劫伤肾阴，导致肾的功能失常，开合失司，约束无权，水谷精微下注，则出现尿频、尿甜等临床表现，进而发展为消渴病。现代医学认为，肝脏是人体重要的代谢器官，可通过糖原的合成与分解，维持血糖的相对稳定。肝功能异常，机体的神经、内分泌及免疫功能紊乱，可发展为糖尿病。本文通过分析肝的生理特性及生理功能与糖尿病发生发展的关系发现，肝与糖尿病的发生发展关系密切，中医从肝论治糖尿病的理论较多，临床运用调肝药物治疗糖尿病疗效显著，且应用广泛[71-72]。人体是一个整体，五脏六腑紧密相关，一脏有病可能会累及他脏，在治疗糖尿病时，应从整体出发、辨证论治，具体情况具体分析，抓住主要矛盾，兼顾次要矛盾，在注重调肝的同时兼顾其他脏腑。目前，从肝论治糖尿病的相关分子细胞学研究、动物实验研究仍有不足，且临床研究中对从肝论治糖尿病的观察指标及疗效标准尚未统一，其信度、效度的大数据尚需不断完善。从肝论治糖尿病不同证型之间的疗效对比数据不全面，无法有针对性地治疗某种证型，故今后应对糖尿病不同证型进行临床对比研究，以更全面更客观地进行临床疗效观察，不断深入研究其分子细胞学基础。