野菊花活性成分的抗炎机制研究进展*

楚继敏 ，孙素姣

1 大理大学临床医学院 云南大理 671000

2 大理大学第一附属医院 云南大理 671000

炎症是机体受到各种损伤因子刺激后，浸润细胞释放的各种化学介质调节的复杂生物反应，全身器官和组织细胞均容易遭受炎症损伤的侵害。适当的炎症反应能帮助机体清除病原体，保护机体免受伤害，但如果炎症反应过于激烈或持续存在，将给机体产生损伤[1]。抗炎药物治疗是控制炎症反应的常见策略，目前炎症性疾病的临床治疗主要依赖于非甾体类或类固醇药物，虽抗炎活性强大，但均有众多不良反应，如：水肿、电解质紊乱、胃肠溃疡、骨质疏松等，其副作用不容忽视[2-3]。故天然低毒抗炎活性药物的研究，显得极其迫切。野菊花是菊科植物野菊（Chrysanthemum indicum L.）的干燥头状花序，性凉，味苦、辛，归肺、肝二经，具有疏散风热、消肿解毒、清热解毒、泻火平肝等功效，可煎服，可煎汤外洗或制膏外涂[4]。野菊花具有多种活性成分，如黄酮类、挥发油类、有机酸、多糖等，现代药理学研究发现，野菊花具有显著抗炎活性[5]。本文将对野菊花的抗炎活性成分和机制进行综述。

不同提取方式野菊花粗提取物的抗炎活性

1 野菊花超临界二氧化碳萃取物的抗炎活性

通过不同提取工艺，得到野菊花不同提取物，如野菊花超临界二氧化碳萃取物、醇提取物等。野菊花超临界二氧化碳萃取物是采用二氧化碳超临界萃取法获得的一类野菊花粗提取物，包含黄酮类、挥发油、有机酸等多种成分[6]。Wu等[7]研究发现野菊花超临界二氧化碳萃取物对小鼠四种局部皮肤炎症模型均有保护作用，发现用药组小鼠的炎症表观现象明显改善，且发现组织中肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF-α）、白介素 -1β（interleukin-1β，IL-1β）、IL-6、前列腺素 E2（prostaglandin，PGE2）、一氧化氮（Nitric Oxide，NO）、环氧合酶-2（cyclooxygenase，COX-2）、诱导型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）等炎症指标降低，证实了其明确的抗炎活性，进行气相色谱质谱法（GC-MS）联合高效液相色谱-脉冲安培检测法（HPLC-PAD）分析其化学成分，包括绿原酸、木犀草素-7-葡萄糖苷、蒙花苷、木犀草素、合金欢素等成分。在一项关于脂多糖诱导的小鼠急性肺损伤炎症反应中，发现口服给药野菊花超临界二氧化碳萃取物能降低TNF-α、IL-1β、IL-6的升高，减少Toll样受体4（Toll-like receptors-4，TLR4）、核因子 κB（nuclear factor kappa B，NF-κB）的表达，且分子对接进一步发现野菊花超临界二氧化碳萃取物能与髓样分化蛋2（myeloid differentiation protein-2，MD2）结合，减少脂多糖和MD2的接触，证实了其能减轻小鼠肺部炎症[8]。表明了野菊花超临界二氧化碳萃取物可在多种炎症疾病中发挥抗炎功效，减轻炎症反应野菊花超临界二氧化碳萃取物制剂已被用于治疗多种急性呼吸系统炎症性疾病，且证实其安全有效[9-10]。刘东辉等进一步发现野菊花注射液联合喜炎平在治疗小儿疱疹性咽峡炎的疗效较对照组佳[11]，证明了其在呼吸系统多种炎症性疾病中的应用前景。

2 野菊花醇提取物的抗炎活性

野菊花醇提取物主要包括甲醇和乙醇提取物。目前研究发现炎症小体持续或过度活化可导致急慢性炎症疾病，与多种炎症性疾病密切相关[12，13]。Yu等[14]发现野菊花甲醇提取物，主要含木犀草素、绿原酸等成分，可降低炎症小体细胞中核苷酸结合域样受体蛋 白 3（NACHT，LRR and PYD domains-containing protein 3，NALP3）和（黑素瘤缺乏因子2 （absent in melanoma 2，AIM2））激活，减少凋亡相关斑点样蛋白（ACS）磷酸化，口服与注射模型均对腹膜炎小鼠有保护作用，证实了其对激活炎症小体的抑制作用，炎性小体可能成为野菊花提取物有效的调节靶点。Mei等[15]予以小鼠模型研究野菊花提取物对强直性关节炎的作用，发现膳食中添加野菊花乙醇提取物可以延缓疾病进展，在普通膳食对照组中发现，NF-κB P65和炎症介质中TNF-α、IL-1β、IL-6水平明显高于处理组，野菊花提取物降低了小鼠中的上述指标升高，提示野菊花乙醇粗提取物中包含了能在强直性脊柱炎中发挥抗炎活性作用的成分，但未对其成分进行分析和深入研究。另一项研究在佐剂诱导的关节中发现，野菊花乙醇提取物可延缓大鼠关节炎发病时间和病情进展的严重程度，可降低NF-κB P65和 TNF-α、IL-1β、IL-6等的表达，突出了其可能用于治疗内风湿性关节炎的潜力[16]。预测野菊花乙醇提取物在关节炎类疾病中的研究前景，可缓解炎症进展。醇提取物不仅能改善关节炎症，也能在皮肤炎症疾病中发挥抗炎作用。研究发现，在小鼠特应性皮炎（AD）模型中，野菊花醇提取物可减轻特应性皮炎表现，减少小鼠血清中免疫球蛋白E（IgE）、TNF-α和IL-4的含量，证实了其抗皮肤炎症作用[17]。Cheon等[18]在脂多糖诱导的巨噬细胞中发现，野菊花醇提取物可使激活的MAPK和NF-κB信号通路在一定程度上失活，抑制丝裂原活化蛋白激酶（Mitogen-activated Protein Kinases，MAPK）中ERK1/2和JUK的磷酸化，进而降低炎性因子的表达，发挥其抗炎作用。Yang等人在上述细胞模型中进一步研究发现在丝氨酸/苏氨酸激酶（AKT）通路中，AKT1和AKT2可能才是野菊花醇提取物的作用靶点，进而抑制下游信号通路和炎症因子[19]，但未确定其中发挥作用的单体活性成分。上述研究表明，野菊花醇提取物能在多种疾病中通过多种途径机制起抗炎活性，值得在其他类型炎症性疾病进一步探索其抗炎活性及其机制。

黄酮类化合物的抗炎活性

研究发现野菊花黄酮类化合物可降低炎症反应，这类物质可通过抑制TOLL样受体结合、抑制NF-κB信号通路、炎症小体、减少炎症因子等途径发挥抗炎活性。Dong等[20]基于网络药理学和体外实验发现木犀草素-7-O-β-D-葡萄糖苷、芹菜素-7-O-β-D-葡萄糖苷、木犀草素、蒙花苷、芹菜素、合金欢素、异泽兰黄素等黄酮类化合物均能抑制脂多糖诱导的巨噬细胞中升高的炎症介质NO，且抑制作用较5种有机酸药效组分（5-咖啡酰奎尼酸、咖啡酸、绿原酸、3，4-二咖啡酰奎尼酸、3，5-二咖啡酰奎尼酸）明显，且上述组分均能抑制细胞中TNF-α、IL-6和PGE2的升高，综合阐述了野菊花黄酮类化合物的抗炎活性。杨彬等[21]给人肾小管上皮HK-2细胞炎症模型预给予野菊花总黄酮处理，发现较对照组而言，NALP3、Asc、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶1（caspase-1）蛋白表达增高，IκB蛋白磷酸化水平增高，白 细 胞 介 素1β（Interleukin-1β，IL-1β）、IL-18表达水平升高，且用药组较未用药组，上述指标水平均降低，表明野菊花总黄酮可抑制NLRP3-IL-1β-NF-κB信号通路活化，与其抗炎活性密切关联，可改善脂多糖诱导的炎症反应。

蒙花苷是一种野菊花中的黄酮类化合物，研究已发现蒙花苷具有抗炎活性。Qi等[22]研究了蒙花苷能干预脂多糖对关节炎软骨细胞的炎性刺激，能竞争MD2的结合，抑制TLR4/MD-2二聚体的形成，下调TRAF-6、IRAK-1和MyD88的升高，减少NF-κB（P65）的核转移，降低 COX-2、iNOs的合成，减少TNF-α、IL-6、NO、PGE2等升高，认为蒙花苷可能通过占据MD2结合位点，达到其减少软骨细胞炎症的作用，并能改善关节炎小鼠的病情进展。此外Kim等[23]研究发现蒙花苷能抑制脂多糖诱导的巨噬细胞中TNF-α、IL-1β、IL-6等炎症因子的升高而显示抗炎活性，证明了蒙花苷在其他细胞中的抗炎活性。

挥发油类化合物的抗炎活性

挥发油类化合物也是野菊花提取物中的一类主要成分之一。蒋征奎等[24]在二甲苯致小鼠耳肿胀、小鼠棉球肉芽肿胀和角叉菜胶致小鼠足肿胀中发现野菊花挥发油对炎症动物模型有显著的抑制疗效，其抗炎效果一定程度上与非甾体抗炎药阿司匹林相当。Kim等[25]研究发现野菊花提取物中的部分倍半萜类化合物可通过抑制脂多糖诱导的就是细胞中NO的产生而具有一定抗炎活性。Gui等[26]发现萜类新发现的一种Chrysanthemulide A，在巨噬细胞体外研究中，其能下调脂多糖诱导激活的NF-κB和MAPK信号途径。发现萜类化合物除能通过抑制NO的产生，其他萜类也能通过抑制其他炎症靶点或通路发挥抗炎作用。Yuna Pyee等发现了野菊花内酯在脂多糖诱导的巨噬细胞体外研究中，与未处理组相比，野菊花内酯可通过下调转录因子NF-κB（P65和P50），抑制MAPK信号途径，下调TNF-α、IL-1β、NO和PGE2等表达，能改善小鼠皮肤炎症表现，说明野菊花内酯可抑制炎症反应[27]。

小结和展望

综上所述：野菊花提取物中有多种抗炎活性成分，既往研究主要聚焦于提取物中的粗提取物、黄酮类和挥发油类化合物等，发现野菊花提取物可通过抑制信号通路、减少炎症因子表达等途径，起抗炎作用。目前对于野菊花粗提取物的抗炎研究较多，但有关其单体成分的抗炎活性机制研究相对较少，单体抗炎活性成分的研究值得进一步深入。同一类或同种野菊花提取物可作用于多种炎症相关疾病，发挥其抗炎活性，相关作用靶点值得在更多的炎症相关疾病中进一步探究。天然植物资源野菊花抗炎活性成分众多且疗效可，具有低成本、高效率、低毒等优点，对患者来说具有良好的经济效益，且不良反应较少，因此野菊花的抗炎活性值得进一步研究和关注，在未来野菊花可能成为治疗炎症性疾病的替代药物。以期将野菊花提取物作为治疗多种炎症性疾病的新型天然药物活性成分，具有重要的临床价值和意义。