中医药治疗高血压合并认知障碍的研 究 进 展*

郭曼萍，赵俊男，施伟丽，徐凤芹

（1.北京中医药大学临床医学院（西苑医院），北京 100091；2.中国中医科学院西苑医院老年医学研究所，北京 100091；3.中国中医科学院西苑医院心血管病实验室，北京 100091）

我国高血压患者约占全球高血压患病总人数的1/5，且近50年来高血压患病率呈逐渐上升趋势[1]。高血压患病率与年龄相关，随着年龄的增长呈递进式增长，大约每5年增加1倍。脑血管疾病是高血压的重要并发症，不仅引起患者感觉、运动功能障碍，更严重的是导致认知功能障碍。认知功能障碍泛指各种不同原因所导致的不同程度的认知功能减退，而痴呆是认知功能障碍的严重形式。认知障碍相关疾病中，阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）约占70%，血管性痴呆（vascular dementia，VaD）占25%～30%。目前，高血压合并认知障碍的确切发病机制尚未完全明确，且临床尚缺乏有效治疗药物。近年来中医在多种疾病的治疗中发挥了重要作用。笔者通过检索近10年来中医药治疗高血压合并认知障碍的相关文献，从单味中药、中药复方、中医外治法3个方面综述了中医药治疗高血压合并认知障碍的研究进展，旨在为高血压合并认知障碍的中医治疗提供依据和新的研究思路。

1 中医学对高血压的认识

高血压病的相关描述散见于“眩晕”“头痛”等疾病的论述，始见于《黄帝内经》。本病病变脏腑在清窍，与肝、脾、肾密切相关，风、火、痰、瘀、虚是其常见病因，基本病机分为虚、实两种，虚证眩晕多源于气血虚弱、髓海空虚、肝肾不足，实证眩晕则多因瘀血阻络、痰浊内阻、肝阳上亢。《灵枢·海论》曰：“髓海不足，则脑转耳鸣。”指出眩晕以虚为主，虚可致眩。《素问·至真要大论篇》载：“诸风掉眩，皆属于肝。”《素问·五脏生成篇》载：“头痛巅疾……甚则入肾。”肝肾阴虚为主要病机，导致髓海失养，引发眩晕。

2 中医学对认知障碍的认识

认知障碍属于中医学中“痴呆”“健忘”“呆病”等范畴，“痴呆”病名首见于《景岳全书》。认知障碍的中医病位主要在于脑，与心、肝、脾、肾等功能失调相关，基本病机以肾亏髓空、神机失用为本虚，以痰瘀阻络、头窍失养为标实，而临床以虚实夹杂证多见。《医学心悟》中载：“肾主智，肾虚则智不足。”肾主骨生髓，而脑为髓之海，肾精充足则髓海得养。《伤寒论》曰：“其人善忘者，必有蓄血。”《丹溪心法·健忘》曰：“健忘有精神短少者多，亦有痰者。”脑髓失养、痰瘀互阻为痴呆主要的病机。

3 高血压合并认知障碍的中医辨证分型

肾精亏虚是高血压与认知障碍的共同病机。年老体衰，肾精不足，髓海不充则眩晕，脑髓空虚则精明失聪。然而，高血压合并认知障碍患者中肾精亏虚证往往与其他致病因素相结合，临床表现出以肾虚为主的两种或三种基本证型合并存在，虚、痰、瘀、毒互为因果、相互搏结。因此，高血压合并认知障碍患者证候复杂，难以根治，且临床尚缺乏有效治疗药物。王明等[2]对200例高血压合并轻度认知障碍患者的中医证候特点进行研究，发现肾精亏虚证占68.0%（136/200），其后依次是痰浊阻窍证、瘀血阻络证、肝阳上亢证、热毒内盛证、腑滞浊留证、气血亏虚证。周恬[3]通过病例对照研究分析了59例高血压合并轻度认知障碍患者的中医证候特点，其中肾精亏虚证最为常见，占79.7%（47/59），其后依次是阴虚阳亢证、痰浊蒙窍证、气血不足证、瘀血阻络证、腑滞浊留证、热毒内盛证。由此可以看出，肾精亏虚证是高血压合并认知障碍患者最常见的证。

4 单味中药治疗高血压合并认知障碍的研究进展

目前临床上治疗高血压与认知障碍仍以西药为主，但西药存在不同程度的副作用。中药的安全性与西药相比有一定优势，从天然中药中筛选并提取有效的降压益智成分是新药开发的重要途径之一。

丹参和葛根是两种常用于治疗心血管疾病的中药。药理研究结果表明，丹参和葛根可以控制高血压，降低血脂，改善微循环[4]。丹参具有神经保护作用[4]，包括通过上调α分泌酶活性，抑制β-淀粉样蛋白（β-amyloid peptide，Aβ）聚集与寡聚化和纤维形成[5]。Aβ是一种参与AD发病机制的多肽，并可能导致血管功能不全和白质损伤。已有研究表明在高血压患者的大脑中，淀粉样斑块和神经原纤维缠结的量增加[6]。神经原纤维缠结是由tau蛋白的过度磷酸化导致，这是AD的另一个特征。丹参还可以作为乙酰胆碱酯酶（acetylcholin esterase，AChE）抑制剂[7]，改善与年龄相关的氧化应激和炎症反应[8]，保护内皮细胞免受过氧化氢损伤，并抑制细胞凋亡[9]。葛根素是葛根的主要有效成分之一，在高血压病、老年痴呆等心脑血管疾病的治疗中均发挥有效的作用[10]。WONG K H等[11]研究发现，葛根对糖尿病和心脑血管疾病具有潜在的药用价值，可减轻缺血/再灌注引起的脑微循环障碍后的神经功能缺损，改善学习和记忆[12]。研究表明，葛根能够抑制Aβ斑块的积聚[13]，抑制tau蛋白的表达[14]，并拮抗氧化应激诱导的神经元凋亡[15]。牛膝具有镇痛、提高免疫、抗肿瘤、抗炎、抗衰老等多种药理活性。牛膝水溶性多糖还具有抗氧化活性[16]。WANG Y等[17]研究发现牛膝醇提取物能够抑制去卵巢大鼠晚期糖基化终产物（advanced glycation end products，AGEs）的产生及其在脑组织中的积累，提高大鼠的学习记忆能力，这些作用可能与提取物的抗氧化作用有关。川牛膝醇提取物可明显降低自发性高血压大鼠的血压，其降压作用与降低肾脏的血管紧张素转换酶的表达水平有关[18]。

决明子在缺血性中风和帕金森病的动物模型中均显示出神经保护作用[19]。研究表明，决明子可通过抗炎和Akt/GSK-3β途径改善Aβ诱导的突触功能障碍[20]。决明子水提物可通过调控肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）降低高血压大鼠收缩压[21]。

5 中药复方治疗高血压合并认知障碍的研究进展

5.1 临床研究 辨证论治是中医药治疗高血压合并认知障碍的特点与优势，中药复方是临床上主要的治疗方法。肝阳上亢证、阴虚阳亢证、痰浊内阻证、瘀血阻络证是高血压合并认知障碍的主要证型。近年来研究较多的复方多为经方，如六味地黄丸、天麻钩藤饮、血府逐瘀汤、补阳还五汤，以及由经方改良而来的复方，如养血清脑颗粒、补肾降浊方、降浊化痰理肺颗粒，或者是常用的临床经验方。

5.1.1 肝阳上亢证 肝阳上亢证是高血压病各期中最常见的证型[22]，约占45.2%[23]。《临证指南医案》载：“肝为风脏，因精血衰耗，水不涵木，木不滋荣，故肝阳偏亢。”中医治疗关键在于平肝潜阳。养血清脑颗粒是以“四物汤”为基础改良而成的复方，全方具有养血活血、平肝潜阳之功效[24]。研究显示，养血清脑颗粒能降低高血压患者的收缩压和舒张压[24]，且对高血压合并轻度血管性认知障碍患者的认知功能具有一定的改善作用[25]。此外，潜降颗粒可有效降低肝阳上亢证高血压患者血压[26]，有效减少血压变异性[27]，联合小剂量叶酸亦能有效改善H型高血压肝阳上亢证患者认知功能[28]。

5.1.2 阴虚阳亢证 阴虚阳亢多见于高血压中期，或因肝肾阴虚不能敛阳，亦或由肝阳过盛而耗伤肝肾之阴，木旺耗水，水不涵木，肾阴亏虚，肝阳偏亢，从而导致阴阳失衡[29]。阴虚为主当以滋水涵木为要，临床上多采用六味地黄丸加减治疗。六味地黄丸在补肝肾阴的同时还能清肝肾之火，调和肝肾阴阳，使阴阳平衡，则诸症自消。数据挖掘结果显示，六味地黄丸可作为治疗高血压病“阴虚阳亢证”基本方，临证加减疗效确切[30]。此外，六味地黄丸能明显改善老年痴呆患者的智力、生活能力[31]，延缓老年痴呆症的进展[32]。阳亢为主当以平潜肝阳为要，临床多用天麻钩藤饮加减治之。天麻钩藤饮全方有补有泻，既能平潜肝阳、清泻肝火，又可补益肝肾，标本同治，平衡阴阳。天麻钩藤饮能降低阴虚阳亢型高血压患者的血压[33]，并且对VaD也有一定的治疗作用[34]。另有研究表明，潜阳育阴颗粒以培补肝肾、纳阳入阴为法，能有效干预高血压认知损害，联合西药基础治疗可改善高血压认知损害，并且安全无毒副作用，早期介入治疗效果更佳[35]。

5.1.3 痰浊内阻证 阴阳两虚、痰浊内阻为高血压病常见中医证候类型[36]。《素问·逆调论篇》曰：“肾者水藏，主津液。”若肾阳不足，化气无力，水湿排泄受阻，则积聚生痰，或外溢肌肤而为水肿，或上蒙清窍而智不清。临床上痰浊内阻型眩晕的治疗应当采用综合补肾化浊法[37]。研究显示，以六味地黄汤为基础的补肾降浊方联合西药能有效降低阴阳两虚型老年高血压患者血压，改善患者中医证候，降低同型半胱氨酸水平，改善认知功能[38]。此外，以黄连温胆汤为基础的降浊化痰理肺颗粒联合西药能够有效降低高血压患者血压，改善认知功能，改善患者认知损害进展[39]。

5.1.4 瘀血阻络证 在高血压病的诸多病因中，瘀血贯穿活性氧始终，其他证型常常合并瘀血[40]。北宋杨仁斋在《仁斋直指方论》中载：“瘀滞不行，皆能眩晕”，初次提出瘀血为风眩的独立病因。瘀血作为病因与病理产物，停滞于内，新血无以生，阳气无以运，气血亏虚，不能上荣清窍，故引发眩晕与痴呆。复方丹参片具有活血化瘀、理气止痛等功效，多用于心脑血管疾病的临床治疗。研究表明，复方丹参片能延缓瘀血阻络型VaD的疾病发展，改善脑部循环，减轻脑组织缺血坏死[41]。复方丹参滴丸可有效预防冠心病合并高血压患者心脑血管疾病事件的发生，降低患者的舒张压和收缩压，减少不良反应的发生率[42]。补阳还五汤对气虚血瘀型单纯性高血压有一定的治疗作用[43]，并且能明显改善高血压合并脑梗死患者的认知功能和血流动力学指标[44]。研究表明，血府逐瘀胶囊能够有效降低瘀血阻络型高血压患者的血压水平[45]；血府逐瘀胶囊联用丁苯酞软胶囊能有效地改善VaD患者的日常生活能力评分（ADL）[46]。

5.2 基础研究 高血压可引起脑血管功能改变，如功能性充血，自身调节功能和内皮功能的改变。高血压可通过氧化应激、细胞凋亡、晚期糖基化终产物受体（RAGE）促进Aβ在脑中蓄积，对脑血管功能具有协同致病作用。

5.2.1 RAGE高血压可以通过RAGE促进Aβ从血液向脑转移[47]，其中AGEs在AD脑中明显升高。AGEs可以刺激Aβ产生[48]并诱导tau蛋白过度磷酸化，削弱突触和记忆[49]。RAGE也可引起小胶质细胞的活化和Aβ结合后促炎症介质的产生[50]。同时，小胶质细胞和星形胶质细胞的增加、渗透和Aβ的积累加速了空间学习/记忆的恶化。

灯盏生脉胶囊能够改善双肾双夹法制成的肾性高血压大鼠血脑屏障通透性，下调海马区RAGE蛋白表达，并上调海马区低密度脂蛋白相关受体-1蛋白（LDL associated receptor 1 protein，LRP-1）表达，减少脑Aβ异常沉积[51]。补阳还五汤可改善APP/PS1双转基因小鼠学习记忆能力，恢复海马CA1区形态，改善海马血管内皮细胞形态，其机制与调控模型小鼠海马RAGE/LRP-1信号通路密切相关[52]。补阳还五汤还可通过维持RAS平衡降低Dahl盐敏感大鼠介导的高血压模型大鼠血压，延缓高血压对靶器官的损伤[53]。

5.2.2 细胞死亡机制 越来越多的证据表明，在各种神经退行性疾病中发生的神经元细胞死亡是由坏死和凋亡介导的[54]。坏死（typeⅢcell death）是一种由细胞质肿胀、核溶解和细胞溶解引起的创伤性细胞死亡，而细胞凋亡（type I cell death）是一种有序的细胞分裂。自噬是一种新的细胞程序性死亡形式，被命名为typeⅡcell death。细胞在缺血性梗死的核心区域发生坏死，引起自由基、谷氨酸、细胞毒性细胞因子的产生，以及通过N-甲基-d-天冬氨酸（N-methyl-d-aspartate，NMDA）受体和电压依赖性钙通道造成大量钙内流[55]。钙内流和活性氧（ROS）生成是触发细胞凋亡的发病机制[56]。细胞凋亡由半胱氨酸蛋白酶（Caspases）执行，并由Bcl-2蛋白家族调控[57]。自噬的发生可以抑制凋亡，进而保护细胞[58]。

研究表明，天麻钩藤饮对高血压引起的多种心血管疾病有显著作用[59]。LIU L F等[60]研究证明天麻钩藤饮对帕金森病患者具有神经保护作用。天麻钩藤饮可以改善通过永久性结扎双侧颈总动脉构建的慢性脑灌注不足模型大鼠的学习记忆能力，并促进脑缺血后血管内皮生长因子（VEGF）的表达，通过促进海马齿状回神经发生发挥脑保护功能[61]。天麻钩藤饮能抑制NMDA受体，并通过抗炎、抗氧化和抗凋亡活性等多种药理作用减少神经元细胞坏死和凋亡[62]。天麻钩藤饮的组分可降低AChE的活性，并对Aβ蛋白具有较强的抗聚集作用[63]。此外，天麻钩藤饮可明显降低SHR的收缩压，降低血浆AngⅡ、白介素-1含量，下调血管内皮细胞中自噬标志物Beclin-1、LC3-Ⅱ和自噬通路信号通路Ca2+/AMPK/m-TOR相关蛋白水平，从而发挥降压作用[64]。

5.2.3 氧化应激 氧化应激是指ROS的产生与细胞消除的能力之间的不平衡[65]。有研究表明[66]，ROS是高血压造成脑血管损伤的关键介质。ROS直接参与细胞大分子的氧化损伤，导致神经元细胞死亡[67]。小胶质细胞响应内毒素，神经毒素（如Aβ）和环境毒素的刺激而产生包括H2O2、NO、超氧阴离子和高反应性羟基自由基在内的ROS[68]。酶抗氧化剂包括超氧化物歧化酶（SOD）和过氧化氢酶（CAT）已被发现能分别催化超氧阴离子的歧化和H2O2的分解[69]。

舒脑欣滴丸可明显改善D-半乳糖诱导的AD模型大鼠的学习记忆能力，显著提高SOD活性，降低丙二醛（MDA）水平，并减少大脑皮质胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic portein，GFAP）的表达和海马CA1区Caspase-3的表达，通过抗氧化应激、细胞凋亡和改善突触的功能来保护AD大鼠神经元[70]。舒脑欣滴丸可以降低SHR的血压，显著提高NO合成酶水平，降低AngⅡ水平，降低左心室质量，并改善高血压引起的胸主动脉和心肌形态异常[71]。养血清脑颗粒可提高VaD大鼠海马组织的SOD活性，降低MDA含量，下调海马组织JNK/Bcl-2通路蛋白表达，通过抗氧化损伤、抑制海马区神经细胞自噬改善VaD大鼠慢性脑灌注不足所致的认知功能障碍[72]；养血清脑颗粒能够显著降低SHR的收缩压，其降压作用主要是通过改善血管内皮系统，调节RAS和大鼠血清中气体信号分子NO、CO和H2S的含量而实现[72]。进一步研究表明，养血清脑颗粒入血成分延胡索乙素能改善D-半乳糖诱导的大鼠认知功能障碍和海马病理学变化，降低大鼠脑组织中MDA、NO的含量和AChE活性，提高谷胱甘肽（GSH）、ACh的水平与SOD、CAT和谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）的活性，并降低海马核因子-κB、GFAP和Caspase-3的表达[73]。

6 中医外治法治疗高血压合并认知障碍的研究进展

6.1 临床研究 针刺可刺激大脑皮质，进而增加病灶局部循环血量，有利于中枢神经系统功能恢复。临床中可通过穴位按摩刺激而通经行气，调节脏腑改善患者睡眠状况，使大脑提升储备能力，从而增强认知功能。

在常规治疗基础上，大活络胶囊、针灸（四神聪、百会、肾俞、足三里、血海、内关）配合康复疗法可明显提高高血压合并VaD患者GSH、SOD、GSH-Px、脑源性神经营养因子水平，降低MDA水平，减轻氧化应激损伤，促进神经元功能恢复，且不良反应少[74]。有研究表明[75]，针刺百会、四神聪、神庭、内关、神门、三阴交、太溪可以改善急性脑梗死患者的认知功能评分，同时能有效降低收缩压和舒张压，其中认知功能评分的改变与收缩压的改变呈线性正相关，调整患者的收缩压，能改善脑血流及脑的侧支循环，从而改善脑细胞的功能，有效促进认知功能的提高。

6.2 基础研究 敷贴治疗包含药物与穴位治疗，经络之气循行全身，穴位能治疗经络循行所过部位的疾病，联合药物治疗作用可提高疗效。唐旭晨[76]通过高盐饮食诱导法与改良2-血管阻断法制备高血压相关VaD模型大鼠，发现电针治疗（百会、神庭、风池、曲池）与敷贴治疗（天智颗粒：天麻、钩藤、石决明、槐花、栀子、黄芩、杜仲、桑寄生、茯神、首乌藤、川牛膝、益母草）均可以明显降低模型大鼠血压，并显著提高模型大鼠的学习记忆能力与血清VEGF水平，说明两种疗法都对模型大鼠的血管新生及神经保护有一定作用。电针治疗（百会、风池、神庭、曲池）能够显著降低高血压相关VaD模型大鼠血压，并明显改善其在行为学测试中的学习记忆能力，这可能与电针治疗改善模型大鼠与认知功能密切相关的多个脑区（如边缘系统、后顶叶、额叶皮质）的神经元活动有关[77]。

7 总 结

随着人口老龄化的进展，高血压及认知障碍的发病率逐年上升，引起了全球的重视，治疗疾病带来的巨额花费及需要的时间精力给整个家庭和社会带来了沉重的负担。西医学对于高血压合并认知障碍的治疗尚无确切有效的方法，中医学在治疗方面仍有很大的发展潜力。

肝阳上亢证、阴虚阳亢证、痰浊内阻证、瘀血阻络证是研究最多的中医证型，RAGE、RAAS紊乱、细胞凋亡、坏死、自噬、氧化应激等是其可能的西医致病机制。除了内服丹参、葛根等单味中药与六味地黄丸、血府逐瘀汤等中药复方对该病有明显治疗效果外，针灸、穴位贴敷等中医特色外治法亦发挥了良好的降低血压与改善认知的作用。然而，临床试验仍数量较少，质量不高。中医在高血压合并认知障碍的诊断、辨证分型方面尚无统一的标准，我们还需要大样本、多中心的前瞻性研究来指导治疗。现有临床试验已经表明中医药、针灸等在高血压合并认知障碍的治疗方面具有一定的疗效，因此采用中西医结合的方式去预防和治疗高血压合并认知障碍具有很大的发展前景。