乙肝免疫球蛋白联合恩替卡韦在乙肝表面抗原阳性供肾移植受者中的应用效果

曾永茂，李建军

肾移植术为目前临床治疗终末期肾病的重要措施，可有效改善患者的疾病症状及生活质量，延长存活时间。近年来，终末期肾病患者的肾移植率随着器官捐赠大力普及与使用而明显提升，但同时有许多边缘供肾出现于临床中[1]。乙肝表面抗原(HBsAg)阳性供肾移植给终末期肾病患者以后，患者极可能出现源于供体的乙肝病毒感染，使得乙肝甚至肝衰竭爆发，增加死亡风险，因此，临床中针对此类供肾是否适用于终末期肾病患者一直存在争议。然而器官短缺一直为临床存在的重要问题，为缓解该现象，临床HBsAg阳性供肾逐渐增加。由于乙肝病毒感染者的供肾可导致肾移植受者出现肝损害与肾损害，对受者存活率及肾存活率均存在不良影响。相关研究指出[2]，移植术后为患者开展积极的治疗干预，有利于预防短期内的乙肝爆发。随着临床研究逐渐深入，发现免疫抑制剂对乙肝病毒(HBV)感染的进程有阻滞作用。本研究主要分析乙肝免疫球蛋白联合恩替卡韦在HBsAg阳性供肾移植受者中的应用价值，旨在为今后临床疾病用药方案的制定提供参考，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2016年5月-2017年12月于南华大学附属第二医院接受治疗的肾移植患者15例，男13例，女2例；年龄32～68(48.93±2.76)岁；其中小三阳13例(86.67%)，大三阳2例(13.33%)；原发病：高血压肾病6例(40.00%)，肾小球肾炎4例(26.67%)，肾病综合征1例(6.67%)，糖尿病肾病3例(20.00%)，梗阻性肾病1例(6.67%)；术前腹膜透析3例(20.00%)，血液透析12例(80.00%)；透析时间3～88(66.92±7.49)个月。术前群体反应性抗体水平<10%患者13例(86.67%)，10%～30%患者1例(6.67%)，>15%患者1例(6.67%)。人类白细胞抗原错配1个患者1例(6.67%)，错配2个患者1例(6.67%)，错配3个患者9例(60.00%)，错配4个患者2例(13.33%)，错配5个患者2例(13.33%)。上述患者的供肾来源于12例供者，供肾热缺血时间(8.52±0.43)min，供肾冷缺血时间(415.98±105.49)min。

1.2 选择标准 纳入标准：首次接受肾移植治疗的患者；HBsAg阳性供肾；供肾者肾功能正常；经中国器官分配共享系统分配与确认；经医院伦理委员会审核批准。排除标准：多器官联合移植受者；实施移植术前存在急性乙型肝炎的患者；双肾整块移植者；无意愿纳入研究或随访过程中失联的患者。

1.3 治疗方法 免疫诱导：标准双剂巴利昔单抗(Novartis Pharma Stein AG生产，注册证号S20130080)或抗胸腺细胞球蛋白(Genzyme Polyclonals S.A.S.生产，注册证号S20090067)；免疫抑制维持：他克莫司(杭州中美华东制药有限公司生产，国药准字H20094027)、吗替麦考酚酯(浙江海正药业股份有限公司生产，国药准字H20070081)联合泼尼松(北京康蒂尼药业有限公司生产，国药准字H20058375)；预防乙肝病毒复制治疗：恩替卡韦(正大天晴药业集团股份有限公司生产，国药准字H20120039)每天0.5 mg，若肾移植患者在排队等候期间HBV DNA>1×102拷贝/ml，则开始使用恩替卡韦治疗，且在移植术完成后立即使用恩替卡韦治疗。完成供肾修剪工作后，取含有乙肝免疫球蛋白400 U的HTK液100 ml为患者经主肾动脉灌注，且术后取乙肝免疫球蛋白开展皮下注射，每天200 U，连续用药1周。术后若患者出现移植肾排斥反应，取甲泼尼松0.5 g/d实施冲击治疗，药物使用总剂量控制在1～2 g。

1.4 观察指标 观察患者的肾移植情况包括患者存活率与移植肾存活率、排斥反应、肺部感染等。排斥反应依据患者的临床表现、尿量、血肌酐水平及移植肾彩超检查结果、活组织病理检查结果进行评估，移植肾组织病理检查依据Banff2007诊断标准进行评定。记录患者的肝功能[丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)]、肾功能(血肌酐)、耐药情况及HBV DNA转阴情况。

2 结 果

2.1 肾移植患者肾移植情况 15例肾移植患者中，移植肾功能延迟恢复1例(6.67%)，经2周透析治疗后肾功能完全恢复；移植后出现排斥反应患者1例(6.67%)，经抗排斥治疗后逆转。所有患者移植肾均存活，移植肾存活率为100.00%；存活患者15例，存活率为100.00%。15例患者术后随访期间，出现肺部感染3例(33.33%)，加强抗感染治疗及降低免疫抑制强度干预后，肺部感染症状均完全消失。

2.2 肾移植患者肝功能、肾功能及HBV DNA情况 术后3周肾移植患者ALT为(66.93±10.35)U/L，AST为(52.98±11.47)U/L，血肌酐为(113.07±24.98)μmol/L，HBV DNA为(1～5)×102。

2.3 肾移植患者的耐药情况及HBV DNA阴性情况 15例患者用药过程中均未出现耐药反应，经随访发现，HBV DNA阴性13例，转阴率为86.67%。

3 讨 论

临床相关统计表明[3]，我国乙肝感染率在10%左右，属乙肝感染发病率较高的国家之一，然而终末期肾病患者因需要接受长时间的透析治疗与输血治疗，提升乙肝感染的风险，导致该人群乙肝感染发生率较普通人群高。乙肝病毒感染极易诱发慢性乙肝，若患者未获得及时有效的医疗干预，随着病情进一步发展，患者可出现肝硬化甚至肝功能衰竭，严重影响患者的正常工作与生活，甚至可威胁患者的生命安全[4]。然而感染乙肝病毒的终末期肾病患者接受肾移植手术治疗后，通常需使用免疫抑制剂治疗，极易增加术后爆发乙肝的风险，诱发急性肝功能衰竭，影响术后机体康复的同时，可增加患者死亡的风险。目前临床针对潜伏期的HBsAg阳性终末期肾病患者实施治疗仍有争议，若此类患者实施积极的抗病毒治疗，可增加疾病治疗的成本，加重患者的家庭经济压力，且治疗后乙肝病毒极可能出现变异情况，甚至被激活而诱发急性肝炎；但若不给予积极医疗干预，为患者实施肾移植治疗后，术后短期内极易出现乙肝爆发的情况[5]。为此目前临床针对HBsAg阳性患者，在其等待接受肾移植手术治疗的过程中即主张开展抗病毒治疗，因供肾等待具有不确定性，加之等待的时间均较长，因此开展抗病毒治疗的具体时间目前仍未完全明确[6]。

随着器官捐献大力实施，边缘供体逐渐增加，而临床针对HBsAg阳性供肾的取舍仍存在争议，此类供体的利用亦有不同观点存在，为了缓解器官短缺现象，HBsAg阳性供肾占比呈现逐年递增的趋势，且多数肾移植受者接受手术治疗的同时给予抗病毒治疗后机体恢复状态良好[7]。

乙肝免疫球蛋白可中和病毒Dane颗粒，可有效阻止HBV侵入干细胞内，可有效激活抗体介导的体液免疫应答，但单独用药患者的乙肝复发率较高，且长时间用药可加重患者的家庭经济负担，且可影响肾移植手术的效果。恩替卡韦为强效、高病毒耐药屏障药物之一，术后即使用该药物为患者开展抗乙肝病毒治疗，并且长时间用药可有效预防疾病，减小对移植肾存活率产生的影响[8]。

本研究中，15例肾移植患者的移植肾存活率及患者存活率均为100.00%，其ALT、AST及血肌酐分别为(66.93±10.35)U/L、(52.98±11.47)U/L、(113.07±24.98)μmol/L，HBV DNA为(1～5)×102拷贝/ml。提示乙肝免疫球蛋白联合恩替卡韦用于HBsAg阳性供肾移植受者中，在提升肾存活率及患者存活率方面有显著效果，且可减小对患者肝肾功能产生的影响。但患者用药治疗的过程中需注意，若有耐药性出现，需要结合身体状况更换药物，且药物使用过程中需要注意避免选择可能影响肾功能的药物，用药期间每间隔3～6个月开展一次肝酶检测及HBV DNA检测，若患者的HBV DNA滴度较低，则可暂停治疗，减轻患者的家庭经济负担，治疗期间密切检测HBV DNA[9]。15例肾移植患者治疗后均未出现耐药反应，经随访发现，HBV DNA转阴率为86.67%，该研究结果表明，为HBsAg阳性供肾移植受者使用乙肝免疫球蛋白联合恩替卡韦治疗可获得较好的临床疗效，患者发生耐药的情况较小，且对HBV DNA转阴具有促进作用，有利于延长患者的生存时间，改善生存质量。分析其原因，可能由于乙肝免疫球蛋白联合恩替卡韦治疗可减轻药物性肝损害，对患者肝功能及机体功能的恢复均有促进作用[10]。

综上所述，乙肝免疫球蛋白联合恩替卡韦在HBsAg阳性供肾移植受者中的应用效果显著，但本研究存在样本量小、随访时间短等缺陷，仍需在今后临床中展开大样本的深入性研究，以进一步明确该用药方案的临床应用价值。