肺结核患者药物性肝损伤的临床药学监护

陶涛，李祥，邢贞建，刘健雄

药物性肝损伤(drug-induced liver injury，DILI)是指因药物或其代谢产物引起的肝细胞毒性损害或肝脏对药物及代谢产物的变态反应所致的疾病。DILI是药物治疗过程中最常见和最严重的不良反应之一[1]，严重的DILI可导致肝衰竭甚至患者死亡[2]。美国50%以上的急性肝功能衰竭由药物引起[3]，我国急性DILI占急性住院肝病患者的20%[2]。对引起DILI的药物，欧美发达国家主要是NSAIDs类[4-5]，但我国排在前三位的是中药、抗感染药和抗肿瘤药[2]。我国是结核病高发国家，结核患者人数基数大，抗结核药物引起的DILI可达2%～28%[6]。对结核病患者DILI的发现和治疗是在抗结核治疗过程中需特别关注的，而结核患者中的特殊人群，由于其机体状况、代谢功能等特殊性[7]，尤其要重点关注抗结核治疗过程中DILI的诊断和治疗。2005年起我院临床药师开始深入临床，配合医师完善治疗方案。现从临床药师的角度分析2例结核特殊人群的DILI治疗和监护过程，为今后此类患者治疗提供参考。现报道如下。

1 病例资料

1.1 结核合并妊娠患者护肝药的选择 患者，女，24岁，因“咳嗽、咯痰4个月，声嘶2个月余，发热1个月”入院。患者4个月余前开始出现咳嗽，伴黄白痰，无咯血，无胸痛、气促，因妊娠一直未就诊。2个月余前咳嗽出现声嘶，1个月前声嘶渐加重并伴咽喉部疼痛，进食困难，有发热，夜间明显，最高体温38.5 ℃，可自行消退，有盗汗。患者入院前外院就诊，行电子咽喉镜检查示咽喉部黏膜苍白、肿胀，表面呈虫蚀样改变，双侧声带轻度充血、肿胀，考虑咽喉结核可能。为进一步诊治转入我院。患者起病后体质量减轻约10 kg，近1个月精神稍倦，进食少，无头痛、心悸，无恶心、呕吐、腹部等不适，二便正常。入院诊断“声嘶查因：喉结核？肺部感染，肺结核？支气管结核？孕23+周”。入院检查：白细胞8.75×109/L，中性粒细胞9.18×109/L，C反应蛋白(CRP)117.5 mg/L；血气指标：氧分压(PaO2)68 mmHg，二氧化碳分压(PaCO2)41 mmHg；生化指标：丙氨酸氨基转移酶(ALT)53.3 U/L，天门冬氨酸氨基转移酶(AST)49.2 U/L，γ-谷氨酰转肽酶(GGT)17.7 U/L，总胆红素(TBil)3.56 μmol/L，直接胆红素(DBil)2.38 μmol/L，CRP 117.50 mg/L，总蛋白(TP)54.0 g/L，白蛋白(ALB)24.6 g/L，钾(K)3.44 mmol/L，钠(Na)138.6 mmol/L，氯(Cl) 98.9 mmol/L；癌胚抗原(CEA)1.18 ng/ml，甲胎蛋白(AFP)160.70 ng/ml；痰找到分枝杆菌(+++)。

治疗经过：因患者入院时妊娠23+周，向患者及家属交代病情，告知用药后可能存在的风险后，给药利福平0.45 g每天1次、异烟肼针0.3 g每天1次、乙胺丁醇片0.75 g每天1次和吡嗪酰胺1.5 g每天1次抗结核,葡醛内酯0.2 g每天2次护肝，头孢孟多酯1.5 g每天2次抗感染，布地奈德雾化改善气促等。入院第2天患者ALT 74.3 U/L，AST 96.2 U/L，DBil 4.44 μmol/L,考虑抗结核药引起，停用吡嗪酰胺，加用多烯磷脂酰胆碱1 395 mg每天1次护肝。入院第5天患者肝酶进一步升高，ALT 121.2 U/L，AST 224.3 U/L，DBil 7.89 μmol/L。患者肝酶升高可能是抗结核药物引起，停用所有抗结核药，多烯磷脂酰胆碱改为复方甘草酸苷针加强护肝。入院第6天患者肝功能逐渐好转，加用维生素B6预防抗结核药对周围神经的不良反应。B超示宫内活胎，胎儿大小相当于孕24+周。入院第7天患者肝功能基本好转，ALT 20.2 U/L，AST 26.3 U/L，DBil 3.01 μmol/L，加用利福平0.45 g每天1次、异烟肼针0.3 g每天1次和乙胺丁醇片0.75 g每天1次抗结核后，患者肝功能未见升高。入院第10天患者咳嗽、咯痰减少，无气促，无发热，声嘶、咽喉部疼痛较前缓解，其他症状可，予出院。

药学监护：由于孕妇在孕期肝脏负担呈生理性加重，使用抗结核药会进一步增加肝脏的负担，治疗期间需密切监测肝功能。临床药师将药学监护重点放在肝功能上，既要保证抗结核药的持续使用又要防止肝功能进一步恶化。患者入院检测提示肝酶升高，已经存肝功能不全的情况，抗结核药会加重肝脏负担，因此，在初始治疗方案中加用葡醛内酯护肝。葡醛内酯可与肝内毒物结合成无毒的葡萄糖醛酸结合物而排出，本身对人体不产生不良反应，适合孕妇及对抗结核药物的解毒[8]。入院第2天，患者肝酶继续升高，临床医师考虑葡醛内酯护肝作用不够，加用多烯磷脂酰胆碱联合护肝。多烯磷脂酰胆碱为纯天然物质，多个体内外实验均未发现毒性，短期或长期大量使用也未发现有致畸等作用[8]。临床药师在查阅资料后认为促进细胞膜再生、协调磷脂和细胞膜功能是多烯磷脂酰胆碱的主要作用机制，其对修复受损的肝细胞膜和恢复膜功能有帮助，但对抗结核药引起的肝损效果可能不佳，但临床医师未接受调整建议。临床药师通过查房与密切询问患者有无腹部不适、纳差、皮肤变黄等肝酶升高的表现，提醒患者卧床，适当多饮水，及时反映各种可能的不适症状，消除患者紧张情绪。入院第5天，生化检测提示患者肝酶进一步升高，除停用抗结核药物外，临床药师建议将多烯磷脂酰胆碱换成复方甘草酸苷[9]。甘草酸苷类护肝药不仅具有类激素的抗炎作用，还有免疫调节作用，不但可保护肝细胞，降低肝酶，对肝组织的损伤也有修复作用。有研究初步证实，复方甘草酸苷对孕妇和胎儿有较高的安全性[10-11]，但现有研究有一定缺陷，且对胎儿的远期影响较复杂，临床药师建议使用复方甘草酸苷应短期用药，见效后即刻停药，临床医师接受。用药后患者在治疗期间未出现低钾血症、水钠潴留等不良反应。

1.2 结核合并病毒性肝病患者护肝药的选择 患者，男，42岁，因“发现肺部阴影9个月，皮肤黄染5个月，咯血痰”入院。患者9个月前体检发现双肺阴影，无明显咳嗽、咯痰等，在当地医院诊断“肺结核”并予免费抗结核治疗4个月。5个月前患者出现皮肤黄染、乏力纳差、尿黄等，在当地医院就诊考虑“丙肝肝硬化代偿期、肺结核、2型糖尿病、高血压”停用抗结核药，予抗病毒、护肝、降糖等治疗好转出院。2个月前患者再次出现痰中带血，外院就诊胸部CT示双肺病灶较前增多，在我院痰培养提示耐药结核，为进一步诊治收入我院。患者入院诊断：空洞型肺结核，痰培养(+)、慢性丙型病毒性肝炎、2型糖尿病、高血压病。患者入院检查：一般情况好，血常规，心肾功能等无异常。患者既往十几年前确诊“丙肝”无规则治疗，最近以“达卡他韦+索非布韦”治疗2个月余。7年前诊断“2型糖尿病”，最近以“诺和锐特充+来得时”治疗。既往有“高血压”述最近血压正常，未服用降压药。患者有嗜烟史，约10 支/d。余无特殊。肝功能：ALT 41.2 U/L，AST 71.1 U/L，DBil 8.83 μmol/L，TBil 17.48 μmol/L，GGT 187.4 U/L，丙肝病毒抗体40.2。

治疗经过：根据患者既往检查及结核菌耐药情况予阿米卡星+左氧氟沙星+帕司烟肼+吡嗪酰胺诊断性抗结核，维持原方案抗病毒、降糖及护肝等治疗。入院第3天患者偶有咳嗽，无其他不适，查体皮肤黏膜、巩膜未见明显黄染。腹部B超示符合肝硬化声像改变，胆囊增大，脾大，胰腺超声未见异常。入院第4天复查肝功能ALT 96.8 U/L，AST 166 U/L，DBil 8.23 μmol/L，TBil 15.83 μmol/L，GGT 148 U/L。患者肝酶较前升高，停用吡嗪酰胺，将护肝药改为还原性谷胱甘肽注射液。治疗3 d后患者肝功能ALT 140.2 U/L，AST 161.9 U/L，DBil 10.44 μmol/L，TBil 11.28 μmol/L，GGT 110.5 U/L，患者肝功能未见好转，肝酶进一步升高趋势，加用复方甘草酸苷注射液加强护肝治疗。入院第9天患者肝功能ALT 50.2 U/L，AST 41.9 U/L，DBil 7.45 μmol/L，TBil 10.88 μmol/L，GGT 80.2 U/L，将复方甘草酸苷注射液和还原型谷胱甘肽注射液改为口服制剂。患者肺部病灶较前吸收，病情稳定，予带药出院，门诊随诊。

药学监护：耐药结核治疗方案治疗时间长，联用药物多，肝损伤的发生率明显高于常规治疗患者[12]，同时该患者有丙肝病毒且处于肝代偿期，在抗结核期间有肝功能损害的高危因素。虽在抗结核方案的选择上考虑药物对肝脏的影响，护肝药物也有使用的适应证，患者入院后即开始使用门冬氨酸鸟氨酸护肝治疗。患者入院前已经出现肝损伤并皮肤黄染，肝脏处于代偿期并有加重的可能，门冬氨酸鸟氨酸可参与三羧酸循环，增加肝脏的解毒能力并促进修复损伤的肝细胞，使用合理。治疗4 d后，患者肝酶较前升高，医师最初选择多烯磷脂酰胆碱，临床药师认为此时患者肝酶升高与抗结核药有很大关系，且患者皮肤黄染减退，多烯磷脂酰胆碱虽可促进肝细胞膜的再生和稳定，但此时选择可中和药物代谢产物和自由基的还原型谷胱甘肽可能会更有益于患者[13]，临床接受意见。治疗3 d后患者肝酶进一步升高，临床医师和药师讨论后认为虽患者肝状态差，但有肝损伤高危因素，其他治疗药物不能停用，有联用护肝药加强护肝的必要[6]。临床药师查找文献后发现甘草酸苷类制剂对耐多药结核患者的保肝作用有较好疗效[14-15]，给出建议后临床接受。最终患者肝酶得到控制，带药出院。

2 小 结

本文选择了妊娠和合并病毒性肝炎的肺结核患者，虽2例患者病情变化并不复杂，治疗过程简单，是我院临床中经常会遇到的病例，但其他以综合疾病诊治为主的医院此类情况不多见。此类特殊人群的治疗，除考虑抗结核方案的安全性和有效性，对护肝药的选择也很考察处方医师对各药物药理知识的掌握水平。而一旦选择不当，很可能造成患者病情延误甚至更严重的后果。临床药师可发挥“懂药知医”的优势，组建医药护的治疗团队，完善治疗方案，从而提高治疗效果，保护用药安全。