补肾活血药治疗骨质疏松症的研究进展

游翔宇，王想福，叶丙霖，陈伟国，赵恒，张万乾

(1.甘肃中医药大学，甘肃 兰州 730000；2.甘肃省中医院，甘肃 兰州 730050)

骨质疏松症(osteoporosis，OP)是骨代谢失衡导致的以骨量减少、骨脆性增加和易骨折为特征的全身性疾病，其病理特点主要有骨小梁数目减少、骨微结构退化、骨强度和骨密度降低等。目前治疗OP的常用药物主要包括促进骨形成药(钙剂、维生素D、甲状旁腺激素、他汀类药物)、抑制骨吸收药(双膦酸盐类药物、雌激素、降钙素)和具有双重调节作用的药物(锶盐)。但应用这些药物进行抗OP治疗的风险尚无定论。OP在中医学中属“骨痿”“骨痹”的范畴，其发生与肾密切相关。《素问·痿论篇》曰：“肾主身之骨髓。”《素问·六节藏象论篇》曰：“肾者，主蛰……其华在发，其充在骨。”肾虚元气不足，肢体失于濡养，气不足则运血无力、瘀血阻络。中医学认为OP的病因病机主要为肾虚血瘀，临床应用补肾活血药治疗OP取得了显著的疗效。虽然关于补肾活血药治疗OP作用机制的研究有很多，但具体机制目前仍不明确。本文从应用现状和作用机制两个方面，对补肾活血药治疗OP的研究进展进行了综述。

1 补肾活血药治疗OP的应用现状

1.1 单味药物的应用具有补肾、活血功效的中药，如杜仲、淫羊藿、骨碎补和丹参等，对防治OP有一定作用。研究表明，淫羊藿对促进骨髓间充质干细胞(bone mesenchymal stem cells，BMSCs)向成骨细胞分化作用显著[1]。单味中药治疗OP虽有一定的效果，但由于药性单一，临床疗效并不稳定。故临床应用单味中药防治OP并不多见。由于种种原因，现有的关于单味补肾、活血中药防治OP的机制研究大多停留在动物实验阶段[2-3]，且研究结果难以与复方的作用机制研究有效结合。

1.2 复方药物的应用在我国古代就有应用补肾、活血药物组方治疗OP的相关记载，且疗效显著。现代医疗技术的发展，极大地促进了补肾活血复方在防治OP中的推广和应用。骨质疏松性骨折是OP的严重并发症之一，临床常规处理以促进骨折愈合和减少并发症为主，然而治疗中存在骨折愈合缓慢、疼痛和肿胀消除不明显，甚至血栓形成等问题，对患者的生活质量造成极大的影响。但在常规治疗的基础上加用补肾活血方药，可以显著缩短骨折愈合时间、降低并发症的发生率。陈伟国等[4]应用二仙汤联合经皮球囊扩张椎体后凸成形术治疗绝经后骨质疏松性椎体压缩性骨折，极大地缩短了患者的康复时间。以补肾活血中药组成的补肾活血方用于OP的治疗，疗效确切[5-7]。补肾活血复方治疗OP具有应用广泛、疗效确切、易于被患者接受和安全性较高等优势。但由于复方药物的组成复杂，使得对复方治疗OP作用机制的研究相对困难。且由于患者个体的差异，方中药物的配伍关系也难以做到统一。

2 补肾活血药治疗OP的作用机制

2.1 激活Wnt/β-catenin信号通路Wnt/β-catenin信号通路是Wnt信号传导通路中的经典通路。Wnt信号可以与低密度脂蛋白受体相关蛋白和卷曲蛋白结合，作用于胞质内的蓬乱蛋白，促进β-catenin的积累，并进入细胞核与核内转录因子相互作用调节靶基因的表达，促进成骨细胞形成。研究表明，补肾活血药物可激活Wnt信号通路，提高β-catenin在细胞内的含量，促进成骨细胞增殖[8]。补肾活血药还可通过激活Wnt/β-catenin信号通路提升血清中雌二醇、碱性磷酸酶和骨钙素水平，增强机体成骨能力[9]。王大伟等[10]认为，补肾活血药可启动Wnt/β-catenin信号通路，抑制破骨细胞增殖，进而减少骨吸收。

细胞的生长、发育和分化与Wnt/β-catenin信号通路密切相关。β-catenin是Wnt/β-catenin信号通路中最关键的成骨因子，也是治疗OP的重要作用靶点。因此，促使β-catenin在细胞内生成和累积可能是补肾活血药治疗OP的重要作用机制之一。

2.2 调控BMSCs向成骨细胞分化BMSCs是一种具有分化能力的细胞亚群，经诱导后可向成骨细胞、软骨细胞、肌腱细胞和肌管等方向分化。《灵枢·经脉》曰：“人始生，先成精……皮肤坚而毛发长。”《黄帝内经》曰：“肾藏精，精生髓，髓生骨。”“精”作为人体内的精微物质，可促进人的生长发育并濡养骨骼四肢。BMSCs在一定条件下可分化为成骨细胞和肌细胞[11]，这与中医学肾主骨生髓理论高度契合[12-13]。研究发现补肾活血药可促进大鼠BMSCs的成骨分化[14]。李杨等[15]研究发现，丹参提取物对大鼠BMSCs的增殖和成骨分化具有明显促进作用。此外，淫羊藿总黄酮和女贞子提取物也可以促进BMSCs向成骨细胞分化，从而提高骨的修复和再生能力[16-17]。

BMSCs具有易于移植和转染、不易引起免疫反应等优点。但BMSCs向成骨细胞分化是一个复杂的过程，对于如何准确把握BMSCs的分化方向，以及怎么明确补肾活血药通过调控BMSCs分化治疗OP的机制等问题，尚需更多的研究来解答。

2.3 上调转化生长因子的表达转化生长因子-β(transformation growth factor-β，TGF-β)是由Roberts等[18]在1981年发现并分离的多肽蛋白，在特定条件下(如机体温度升高或内环境酸碱度改变)可转变为具有生物活性的二聚体参与调控骨形成[19-20]。尚立芝等[21]发现，补肾药物可通过增加TGF-β1的表达促进骨形成。韩丽萍等[22]研究发现，具有补肾活血功效的仙鹿壮骨方可提高TGF-β1含量，促进骨形成。曲雷鸣等[23]通过动物研究发现，鹿茸可调控下丘脑-肾-骨反馈机制，影响TGF-β1含量，进而调控骨代谢。

TGF-β是骨代谢过程中的重要调节因子，对骨代谢具有双重调节作用，但其作用机制尚不明确。因此，对于TGF-β调节骨代谢的具体机制还需进行更深入的研究，才能为以TGF-β为靶点防治OP提供坚实的理论依据。

3 小 结

OP的发生与肾、气、血关系密切。一方面，肾为先天之本，主骨而藏精，具有滋养骨骼并使其坚固有力的作用，肾的异常可致骨骼生理异常；另一方面，肾虚元气不足，易导致血液运行无力，气虚则血滞，血滞则精微不布，骨失所养，则见痿软疼痛。瘀血不去，新血不生，精无所化，肾精亏虚，肾虚和血瘀的共同作用可加速骨质疏松的发展，故补足肾气、化瘀通络是治疗OP的重要方法。

补肾活血药治疗OP的作用机制研究，目前多集中于激活Wnt/β-catenin信号通路、调控BMSCs分化和上调TGF-β的表达方面，虽然取得了一些成果，但具体机制还有待进一步研究。