五味子乙素抗肿瘤作用研究进展*

张译敏，王雪妮，庞宇舟，方 刚

（广西中医药大学/广西壮瑶药工程技术研究中心，广西 南宁 530200）

五味子（Schisandra chinensis）又名玄及、会及，是一种传统的中药。五味子始载于《神农本草经》，列为上品，具有收敛固涩、益气生津、补肾宁心的功效，常用于治疗虚喘久嗽、梦遗滑精、久泻不止等[1]。五味子乙素（Schizandrin B，SchB），属于木脂类，是中药五味子的活性成分之一[2]。五味子乙素具有广泛的药理作用，包括抗氧化、抗炎、护肝、抗肿瘤等功效，同时具有较小的毒性[3-7]。从目前的研究报道来看，五味子乙素主要通过抑制肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡、减弱肿瘤细胞侵袭力和抑制其转移、抑制肿瘤血管生成及清除氧自由基等方式来抑制肿瘤的生长及转移。关于五味子乙素抗肿瘤作用的报道在逐渐增多，然而目前还缺乏对五味子乙素抗肿瘤作用及其机制的系统认识，笔者对五味子乙素抗肿瘤作用及其分子机制进行归纳、总结和分析，以期为五味子乙素治疗肿瘤的临床应用提供参考。

1 五味子乙素抑制肿瘤细胞增殖

癌症的死亡率仅次于缺血性心脏病，是全球第二大死亡疾病。2018年，0~74岁人群的全球癌症男性发病率和死亡率分别为22.41%和12.71%，女性发病率和死亡率分别为18.25%和8.7%[8]。2018年，全球恶性肿瘤新发病例约为1 810万，死亡病例约为960万[9]。研究发现肿瘤的恶性增殖是造成患者预后差的原因之一[10-12]。

1.1 抑制胶质瘤细胞增殖 研究证实，50、100、200μg/mL的五味子乙素可以有效抑制胶质瘤SHG-44细胞的增殖，且这种抑制作用具有时间和浓度依赖性[6,13-14]。赵亮等[15]发现25、50、100、200 mg/L的五味子乙素可以抑制SHG-44细胞的增殖，而且联合γ-分泌酶抑制剂（GSI）可以产生协同抑制作用。五味子乙素单独作用时可以抑制SHG-44细胞的增殖，但是联合其他抑制剂效果更佳，可能是通过下调Notch1和Hes1蛋白的表达实现的。LI Q等[16]发现五味子乙素可以抑制胶质瘤U251和U87细胞增殖。随后该团队又通过异体移植将U87细胞接种到裸鼠身上观察五味子乙素在动物体内的抗肿瘤效果，他们发现20 mg/kg和100 mg/kg的五味子乙素持续给药20 d均可以抑制裸鼠体内肿瘤的生长，其中100 mg/kg剂量效果更显著。有研究表明，将C6细胞接种到Wistar大鼠皮下建立脑胶质瘤模型，连续7 d灌胃200 mg/kg五味子乙素，发现肿瘤生长被显著抑制，肿瘤体积和质量明显减小[17-18]，其中关海星等[17]发现五味子乙素抑瘤率达到66.33%。以上研究表明，五味子乙素不仅在体外对不同胶质瘤细胞产生了抑制增殖的作用，而且在不同种属的胶质瘤动物模型中也有显著的抑瘤率。

1.2 抑制胃癌细胞增殖 研究表明，五味子乙素对胃肠道癌症的多种细胞也有较好的抑制作用，并且都具有浓度依赖性。10、50、100μg/mL的五味子乙素可以抑制胃癌SNU-1细胞的增殖[19-20]；10、50、100、200μmol/L的五味子乙素可以有效抑制人胃癌细胞MGC-803细胞的增殖[21]；12、24、48μg/mL的五味子乙素可以有效地抑制胃癌HGC27细胞的增殖[22]。10、20、40μg/mL的五味子乙素可以有效抑制大肠癌SW116细胞的增殖[23]。0.1、1、10 mg/L的五味子乙素可以抑制结肠癌细胞SW620细胞的增殖[24]。20、40、80μmol/L的五味子乙素可以有效地抑制结肠癌SW480细胞的增殖[25]。

1.3 抑制肝胆癌症细胞增殖 黎鹏等[26]发现五味子乙素在50、100μmol/L浓度范围内，可以显著抑制HepG2、MHCC97H 2种肝癌细胞增殖。彭朝阳等[27]发现五味子乙素在20、40、80、200、400μmol/L浓度范围内，可以抑制HCCLM3肝癌细胞的增殖。吕冬霞等[28]通过在昆明小鼠皮下接种H22肝癌细胞建立肝癌动物模型，随后将动物分为对照组、2.5 mg/kg顺铂组、200 mg/kg五味子乙素组和顺铂联合五味子乙素给药组进行实验。结果显示顺铂组抑瘤率为42%，五味子乙素组抑瘤率为36.4%，顺铂联合五味子乙素给药组抑瘤率为68.8%。SUN R J等[29]将HCCLM3细胞接种到裸鼠建立肝癌模型，连续注射50 mg/kg五味子乙素25 d，结果发现裸鼠肿瘤质量明显减小。以上数据提示，五味子乙素可以有效抑制肝癌，联合顺铂具有协同效应。XIANG S S等[30]通过MTT实验发现20、40、60、80、100μmol/L的五味子乙素可以有效抑制胆囊癌GBC-SD和NOZ细胞的增殖，且具有浓度依赖性。随后，将NOZ细胞注射裸鼠皮下建立异体移植胆囊瘤模型，每2 d注射一次30 mg/kg和100 mg/kg的五味子乙素，连续注射15 d，结果发现五味子乙素可以抑制移植瘤裸鼠体内肿瘤的生长。

1.4 抑制生殖系统方面的肿瘤细胞增殖 赵炜等[31]发现五味子乙素具有较好的抗乳腺癌作用。首先，他们通过CCK-8实验发现20、40、80μmol/L五味子乙素可以抑制MCF-7细胞增殖。随后，他们又通过建立裸鼠异体移植瘤模型观察到腹腔注射100 mg/kg五味子乙素32 d抑瘤率可达60.71%。此外，他们还通过分子生物学实验发现五味子乙素可能是通过调控Notch-1信号通路相关因子的表达来抑制乳腺癌MCF-7细胞的增殖。DAI X X等[32]发现五味子乙素可以有效抑制三阴乳腺癌MDA-MB-231、BT-549和MDA-MB-468细胞的增殖。随后他们将MDA-MB-231细胞接种到裸鼠中形成三阴乳腺癌模型，五味子乙素给药组分别往腹腔内注射50 mg/kg和100 mg/kg的五味子乙素，发现两组裸鼠肿瘤组织的体质量降低，体积减小。亢野等[33]通过MTT实验发现10、20、50μg/mL五味子乙素可以抑制三阴乳腺癌MDA-MB-231细胞的增殖。然后，他们通过建立异体移植瘤裸鼠模型观察到五味子乙素可有效抑制异体移植瘤裸鼠模型肿瘤组织细胞的增殖。曾雯琼等[34]发现1、10、20、50μmol/L五味子乙素可以有效抑制人卵巢癌Skov3细胞增殖，且具有浓度和时间依赖性。NASSER M I等[35]发现50、100、150、200μmol/L五味子乙素可以有效抑制前列腺癌LNcap、DU145细胞的增殖，且具有浓度依赖性。

除了上述肿瘤，研究者们还发现五味子乙素还对视网膜母细胞瘤和甲状腺癌也有抑制作用。乔利峰等[36]通过建立Y79视网膜母细胞移植瘤裸鼠模型进行实验，观察到腹腔注射10、20、50μmol/L五味子乙素7 d可以抑制肿瘤的生长并提高移植瘤裸鼠的存活率，提示五味子乙素对视网膜母细胞瘤具有较好的抑制作用。张卉[37]发现5、50、100μg/mL五味子乙素均可以抑制甲状腺癌B-CPAP细胞的增殖，抑瘤率分别为（90.33±2.19）%、（57.58±2.89）%和（35.69±3.18）%。五味子乙素对于抑制肿瘤的增殖具有很好的效果，这个可能是五味子乙素治疗肿瘤的作用机理之一，而且如果与其他抗肿瘤药联合作用效果更佳。

2 五味子乙素诱导肿瘤细胞凋亡

细胞凋亡是为了维持内环境稳定由基因控制的程序性死亡。许多肿瘤的产生与细胞失去了正常凋亡功能有关，而五味子乙素可通过不同方式影响细胞凋亡，清除肿瘤细胞。QI L等[13]发现50、100、200μg/mL五味子乙素可以有效促进脑胶质瘤SHG-44细胞的凋亡，且具有浓度依赖性。赵亮等[15]用60 mg/L五味子乙素和10μmol/Lγ-分泌酶抑制剂作用于SHG-44细胞，发现都能有效的促进SHG-44细胞的凋亡，而且联合使用促进凋亡的效果更佳。吕红等[36]发现50、100、200 mg/L五味子乙素可以促进脑胶质瘤U87细胞凋亡，且具有时间和剂量依赖性。LI Q等[16]发现25、50、100μmol/L五味子乙素可以有效促进胶质瘤U87和U251细胞的凋亡，且具有剂量依赖性。

2.1 诱导消化道相关癌症细胞凋亡 体外实验发现五味子乙素可以有效诱导不同胃癌细胞的凋亡。10、50、100μg/mL五味子乙素可以有效促进胃癌SNU-1细胞凋亡，且具有浓度依赖性[19-20]；100μmol/L和200μmol/L五味子乙素能有效促进胃癌细胞MGC-803细胞的凋亡[21]；12、24、48μg/mL五味子乙素可以促进胃癌HGC27细胞凋亡，可能是通过调控Trfa6/TAK1信号通路的作用实现[22]。10、20、40μg/mL五味子乙素可以有效促进大肠癌细胞SW116细胞凋亡，且具有浓度依赖性，可能是通过调控P13K/Akt信号通路相关因子的表达从而发挥作用[23]。20、40、80μmol/L五味子乙素可以促进人结肠癌SW480细胞的凋亡，这种抑制作用具有时间和浓度依赖性。此外，分子生物学实验发现五味子乙素可能是通过调控P38MAPK信号通路相关因子的表达来促进SW480细胞的凋亡[25]。SUN R J等[29]发现10、20、50 mg/L五味子乙素可以促进肝癌HCCLM3细胞的凋亡；有研究表明10μmol/L和20μmol/L五味子乙素也可以促进肝癌HCCLM3细胞的凋亡[27]。李正祎等[39]发现10μmol/L和25μmol/L五味子乙素可以促进肝癌HepG2细胞凋亡，凋亡率分别为12.95%和23.98%。吕冬霞等[28]发现五味子乙素和顺铂均能促进肝癌H22细胞移植瘤昆明小鼠肿瘤组织细胞的凋亡，五味子乙素联合顺铂效果更显著。XIANG S S等[30]发现30、60、90μmol/L五味子乙素可以促进胆囊癌GBC-SD和NOZ细胞凋亡，并经过分子生物学实验发现五味子乙素是通过线粒体依赖性凋亡通路诱导GBC-SD和NOZ细胞的凋亡。

2.2 诱导生殖系统及其他癌细胞凋亡 五味子乙素具有较好的诱导三阴乳腺癌细胞凋亡的效果。DAI X X等[32]发现50、75、100μmol/L五味子乙素能促进三阴乳腺癌MDA-MB-231、BT-549和MDA-MB-468等细胞的凋亡，可能是通过调控STAT3信号通路相关因子的表达来促进乳腺癌细胞的凋亡。亢野等[33]发现10、20、50、100μg/mL五味子乙素也可以诱导三阴乳腺癌细胞MDA-MB-231的凋亡；通过建立异体移植瘤裸鼠模型观察到腹腔注射100 mg/kg五味子乙素，3 d注射1次，连续7 d，可以明显诱导异体移植瘤裸鼠模型肿瘤组织细胞的凋亡。曾雯琼等[34]发现五味子乙素可以有效抑制人卵巢癌Skov3细胞的凋亡，可能与调控Wnt/β-catenin信号通路相关因子的表达有关，具有剂量和时间依赖性。NASSER M I等[35]发现12.5、25、50μmol/L五味子乙素可以有效促进前列腺癌LNcap和DU145细胞的凋亡，凋亡率分别为27.19%、49.09%、94.18%和17.73%、37.45%、62.66%。乔利峰等[36]发现10、20、50 mg/kg五味子乙素可以促进视网膜母细胞移植癌裸鼠模型肿瘤组织细胞的凋亡。张卉[37]发现五味子乙素可以诱导甲状腺癌B-CPAP细胞的凋亡，且具有浓度依赖性。

综上所述，五味子乙素既可以抑制脑胶质瘤、乳腺癌、胃癌、大肠癌、肝癌、卵巢癌、前列腺癌、结肠癌、甲状腺癌、胆囊癌、视网膜母细胞癌细胞的增殖，又可以诱导其凋亡。五味子乙素可通过促进肿瘤细胞凋亡来抑制肿瘤的生长，而且具有浓度依赖性。

3 五味子乙素影响肿瘤细胞的侵袭、转移

侵袭和转移一般是指恶性肿瘤细胞从原发部位脱离，随即侵犯到临近正常组织、器官并转移到远处部位形成继发瘤的过程。侵袭和迁移能力的增强是发生肿瘤转移的基础。JIANG Y等[40]发现80μmol/L和160μmol/L五味子乙素能有效抑制脑胶质瘤U251和U87细胞侵袭，可能是通过调控PI3K/AKt-mTOR-MMP-9信号通路相关因子的表达发挥作用。研究发现，10、50、100μmol/L五味子乙素可以减弱胃癌SNU-1细胞侵袭能力[19-20]。戴国梁等[24]通过细胞迁移实验发现0.1、1、10 mg/L五味子乙素可能通过调控VEGF/PI3K/Akt信号通路相关因子的表达来抑制人结肠癌SW620细胞的迁移。姜恩平等[25]通过Transwell法发现20、40、80μmol/L五味子乙素可以抑制结肠癌细胞SW480的侵袭。彭朝阳等[27]发现5、10、20μmol/L五味子乙素可以减弱肝癌HCCLM3细胞的侵袭能力。SUN R J等[29]发现10～50 mg/L五味子乙素可以抑制肝癌HCCLM3细胞的迁移。

由此可见，五味子乙素既可以抑制脑胶质瘤、肝癌、胃癌、结肠癌的增殖，又可以促进其凋亡，还可以抑制它们的侵袭。但是五味子乙素对于乳腺癌、大肠癌、卵巢癌、前列腺癌、甲状腺癌、胆囊癌、视网膜母细胞癌这些癌症只产生了抑制其增殖并诱导其凋亡的作用。表明五味子乙素先通过抑制肿瘤细胞的增殖和凋亡来抑制肿瘤细胞的增长，在通过抑制肿瘤细胞的侵袭和转移来抑制肿瘤细胞向周边浸润侵袭。

4 五味子乙素抑制肿瘤内血管生成

肿瘤生长会伴随血管的生成，丰富的血管可以为肿瘤的生长提供充足的养分。促血管生成因子包括血管内皮生长因子（VEGF）、血管内皮生长因子A（VEGFA）、生长因子表皮生长因子（EGF）、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）等。研究表明通过抑制这些促血管因子的表达，可以抑制肿瘤的营养供给，从而抑制肿瘤组织的增殖和侵袭。随着对肿瘤发生发展过程中肿瘤血管生成作用的认识深入，抗肿瘤血管生成成为抗肿瘤治疗的新靶点[41-43]。齐玲等[6]发现五味子乙素可以抑制SHG-44胶质瘤细胞中VEGF的表达。SUN R J等[29]发现10、20、50mg/L五味子乙素可以抑制肝癌HCCLM3细胞的EGF、VEGFA和bFGF的表达，且具有剂量依赖性。彭朝阳等[27]发现5、10、20μmol/L五味子乙素可以明显抑制肝癌HCCLM3细胞VEGF-A、EGF和bFGF的表达。乔利峰等[36]发现10、20、50 mg/kg五味子乙素可以抑制视网膜母细胞移植癌裸鼠模型肿瘤组织中VEGF的表达，五味子乙素可能是通过调控VEGF信号通路相关因子的表达来抑制肿瘤组织中VEGF的表达。

基于上述研究，五味子乙素既可以抑制脑胶质瘤、肝癌、视网膜母细胞癌细胞的增殖，又可以诱导它们凋亡，还可以抑制其侵袭和肿瘤内血管生成。说明五味子乙素通过抑制血管中EGF、VEGFA、bFGF等因子的表达来抑制肿瘤血管的生成，这是五味子乙素治疗肿瘤疾病的作用机理之一。

5 五味子乙素通过抗氧化作用抗肿瘤

细胞中的主要抗氧化酶包括超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽（GSH）、过氧化氢酶（CAT）等，可通过氧化还原作用将过氧化物转换为毒害较低或无毒害的物质[43]。研究发现五味子乙素具有显著的抗氧化作用[5]。五味子乙素可以通过增加GSH含量，并提高SOD、CAT的活力来增加其抗氧化和清除氧自由基的能力。但是过量的氧自由基可夺取生物体内的脂肪酸、蛋白质等物质的氢原子，产生氧化损伤，最终导致癌症等多种疾病。刘晓阳等[18]发现五味子乙素可以抑制大鼠胶质瘤模型肿瘤的生长，可能与其可以降低肿瘤大鼠血清中过高的GSH含量和SOD、CAT的活力相关。李月灵等[19]发现10、50、100μg/mL五味子乙素可以有效地增加胃癌SNU-1细胞体内活性氧（ROS），且具有浓度依赖性。NASSER M I等[35]发现12.5、25、50μmol/L五味子乙素可以有效增加前列腺癌LNcap细胞体内ROS，且具有浓度依赖性。综上所述，五味子乙素既可以抑制脑胶质瘤、胃癌、前列腺癌细胞的增殖，又可以诱导它们凋亡和减弱它们的侵袭力，此外，还可以调节这些细胞的氧化酶水平，从而显示出抗肿瘤作用。说明五味子乙素可以通过促进体内抗氧化酶的释放，通过氧化还原反应将体内有毒的过氧化物变成无毒的物质，从而达到治疗肿瘤的作用。

6 展 望

五味子乙素是从中药五味子中分离出来的化合物，具有作用广泛，毒性小等特点。然而，虽然目前已有大量的研究报道了五味子乙素的抗肿瘤活性，但是五味子乙素是否能开发成为一个抗肿瘤药物仍未知。笔者总结发现五味子乙素对脑胶质瘤、乳腺癌、胃癌的选择性较好，可先从上述肿瘤入手进行深入研究；另外，五味子乙素作用机制和作用靶点尚未完全明确，应加强对作用机制的研究，系统了解五味子乙素抗肿瘤作用，为开发五味子乙素的临床应用提供理论依据。