贝利尤单抗用于儿童系统性红斑狼疮的研究进展

邓伟萍 综述 胡长平 罗平 审校

（1.中南大学湘雅药学院药理学系，湖南长沙 410078；2.中南大学湘雅医院药学部，湖南长沙 410008）

系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是一种因免疫调节功能发生紊乱而导致的自身免疫性疾病，以产生多种自身抗体和全身多器官发生损害为特点［1-2］。儿童系统性红斑狼疮（childhood-onset systemic lupus erythematosus，cSLE）相对少见，每10万名儿童（<18岁）中有3.3～24人患病，占所有SLE患者的20%。与成人SLE比较，儿童更易出现活动性SLE和肾脏受累，更易进展为狼疮肾炎（lupus nephritis，LN）［3］。2019年欧洲抗风湿联盟发布的SLE标准治疗方案为糖皮质激素联合羟氯喹，伴或不伴免疫抑制剂［4］。使用标准治疗方案半年后LN的完全缓解率仅20%～30%，且患者的不良预后与药物，特别是长期使用糖皮质激素的不良反应相关，因此部分患者抵触使用SLE标准治疗方案［5］。近年来针对SLE发病机制研发了多种靶向药物，如针对B细胞的靶点药物贝利尤单抗、阿塞西普和泰它西普，针对I型干扰素通路的靶点药物anifrolumab及BIIB059，针对Janus激酶-信号转导与转录激活因子通路的巴瑞替尼，调节炎症因子的乌司奴单抗等。但近60年来，贝利尤单抗是第一种获批上市的生物制剂［6］。贝利尤单抗可改善成人和儿童SLE反应指数（SLE responder index，SRI）、SLE疾病活动度评分（SLE disease activity index，SLEDAI）、延缓LN的进展，对SLE及LN的治疗具有重要作用。现就贝利尤单抗在儿童SLE和LN治疗中的研究进展做一综述。

1 贝利尤单抗概述

SLE发病的关键环节是B细胞的异常激活，患者体内B细胞对自身抗原反应处于高度活化状态，导致机体产生大量自身抗体，从而引发炎症反应［7-8］。B细胞激活因子（B cell activating factor，BAFF）为一种生长因子，可结合对B细胞成熟和存活至关重要的相关受体［9］。贝利尤单抗是BAFF的抑制剂，能特异性地与血清中BAFF结合，通过阻止BAFF与B细胞表面受体结合，抑制B细胞活化，促进自身反应性细胞凋亡，减少自身抗体数量，从而发挥治疗SLE的作用［10］。

贝利尤单抗是近年来第一个被批准用于治疗SLE的新药，于2011年3月被美国食品药品监督管理局批准用于成人SLE，2019年4月被批准用于5岁以上儿童SLE［10］。2019年7月我国国家药品监督管理局批准贝利尤单抗用于正在接受标准治疗的活动性、自身抗体阳性的SLE成人患者［11］。2020年12月美国批准贝利尤单抗用于治疗正在接受标准疗法的活动性LN成人患者［12］。不论成人或儿童，贝利尤单抗用于治疗SLE的剂量为10 mg/kg，每2周1次，持续3次，此后每4周1次［13］。有研究［14］显示，贝利尤单抗联合标准方案治疗SLE时，在降低SLE疾病活动度的同时还可显著降低糖皮质激素剂量，因此对于顾虑SLE标准治疗方案不良反应的患者，贝利尤单抗可能是具有吸引力的选择。

2 贝利尤单抗在成人SLE治疗中的应用

2.1 在成人SLE患者治疗中的有效性

贝利尤单抗治疗SLE患者试验（a study of belimumab in subjects with systemic lupus erythematosus，BLISS）52周（BLISS-52）［15］和76周（BLISS-76）［16］是研究贝利尤单抗联合标准治疗在成人SLE的疗效、安全性和耐受性中的作用的大型全球Ⅲ期临床试验。在标准治疗（糖皮质激素、免疫抑制剂和抗疟疾药物）基础上，随机分为贝利尤单抗低剂量（1 mg/kg）、贝利尤单抗高剂量（10 mg/kg）和安慰剂3组，以SRI、SLEDAI、英国狼疮评估组评估工具（British Isles Lupus Assessment Group，BILAG）及医师综合评估（Physician's Global Assessment，PGA）的改善作为主要研究终点。研究结果均显示，与安慰剂组比较，贝利尤单抗高剂量组SRI应答率明显升高，疾病严重复发概率更低，可持久控制SLE疾病活动，能减少糖皮质激素用量，且安全性与安慰剂组无明显差异。

贝利尤单抗维持病情稳定、减少激素用量的作用在后续研究中也有证明。例如，一项国际多中心研究结果［17］显示，贝利尤单抗联合标准疗法治疗6个月后，可改善成人SLE患者的临床症状，并使糖皮质激素剂量减少6～12 mg/d。意大利多中心研究［18］在给予贝利尤单抗后，SLE疾病活动度明显下降，且糖皮质激素使用剂量明显下降。在贝利尤单抗Ⅲ期扩展研究中，接受贝利尤单抗治疗的亚洲患者在7年内器官损害累积率较低，SRI-4达标率从第一年的47.8%升高至68.2%；且随贝利尤单抗治疗时间延长，糖皮质激素使用剂量降低至≤7.5 mg/d或降为基线值的50%［19］。

2.2 对成人LN的改善作用

LN患者肾脏内和血清中BAFF水平升高［20］，多项研究表明，贝利尤单抗联合标准治疗方案用于LN能改善预后，减少复发。在上述BLISS-52和BLISS-76研究中［15-16］，排除了严重活动性LN患者，但有267名患者存在基线肾脏受累。对这一亚组分析表明，贝利尤单抗联合标准治疗能降低蛋白尿，肾脏疾病发作的发生率降低。另有回顾性研究报道［21］，3名有LN和蛋白尿≥1 000 mg/24 h病史的SLE患者接受贝利尤单抗治疗3个月后，蛋白尿下降大于30%。为进一步探讨贝利尤单抗治疗LN患者的有效性和安全性，开展了BLISS-LN研究［22］，这是一项为期104周的Ⅲ期多国、多中心大型临床试验。在进行标准治疗（糖皮质激素+环磷酰胺诱导+硫唑嘌呤维持治疗，或糖皮质激素+霉酚酸酯诱导和维持治疗）基础上，随机分为贝利尤单抗组（10 mg/kg）和安慰剂组，每组224名患者。主要终点为2年后的肾脏疗效应答，指估算的肾小球滤过率的降低≤复发前20%或≥60 mL/(min·1.73 m2)，尿蛋白/肌酐比值≤0.7，并且未使用补救治疗。结果显示，与安慰剂组比较，贝利尤单抗组更多患者达到主要肾脏疗效应答（优势比1.6，95%置信区间1.0～2.3，P=0.03），且发生肾脏相关事件或死亡的风险明显降低（危险比0.51，95%置信区间0.34～0.77，P=0.001）。该研究分析还显示，与安慰剂组相比，贝利尤单抗组的抗dsDNA水平更低，C3和C4水平更趋于正常值。因此该试验证实了在充分的标准治疗基础上，给予LN患者贝利尤单抗仍可带来额外获益。基于BLISS-LN研究结果，贝利尤单抗于2020年在美国被批准用于成人活动性LN。

我国于2019年批准该药用于SLE患者，国内［14］对7例使用贝利尤单抗（10 mg/kg）半年以上的SLE患者行回顾性研究发现，贝利尤单抗联合SLE标准治疗后，6例患者达到了临床缓解并实现了糖皮质激素和免疫抑制剂的减量。在联合治疗3个月后，3例基线肾脏受损的患者24 h尿蛋白定量<0.5 g，均达到了完全缓解。国内目前仅1例贝利尤单抗治疗成人LN的报道，1例20岁女性患者活动性增殖性LN反复复发，标准治疗效果欠佳，应用贝利尤单抗（10 mg/kg）3个月后，狼疮活动度降低，抗dsDNA抗体值持续减少、补体C3/C4值持续增加，24 h尿蛋白定量显著降低，蛋白尿达到部分缓解［23］。

近年有研究者认为联合应用不同靶点的B细胞生物制剂可能对难治性SLE和LN治疗疗效更佳，目前已有研究探讨利妥昔单抗联合贝利尤单抗治疗SLE和LN患者的可行性［24］。研究者对15例SLE患者（其中包括12例LN患者）进行了为期2年的观察随访，结果显示，联合治疗2年后，67%的SLE患者达到完全缓解，75%的LN患者达到部分缓解，远高于现有治疗方案下的缓解率（20%～30%）。目前针对贝利尤单抗联合利妥昔单抗治疗SLE患者的有效性和安全性研究正在开展，有望将该联合方案作为重症SLE和LN挽救性标准治疗的补充。

3 贝利尤单抗在儿童SLE治疗中的应用

3.1 在儿童SLE患者治疗中的有效性

与成人相比，儿童SLE器官受累发生更早、更严重［3］，LN在儿童中发生率为43%，而成人是26.4%［25］。贝利尤单抗在儿童SLE患者中的有效性和安全性已经在贝利尤单抗联合标准治疗的儿童狼疮试验（pediatric lupus trial of belimumab plus background standard therpy，PLUTO）研究中得以证实［13］，并在2019年被美国食品药品监督管理局批准用于≥5岁的cSLE患者。

PLUTO研究是一项Ⅱ期临床试验，且为首次在患有活动性SLE的儿童中进行的双盲、安慰剂对照试验，旨在评估贝利尤单抗在儿童SLE患者中的疗效、安全性和药代动力学特征。该研究共93名患儿参加（年龄5～17岁），共52周。纳入标准为患有活动性SLE，排除重症LN、全身泼尼松>1.5 mg/kg和活动性中枢神经系统SLE患者。在标准治疗（糖皮质激素、免疫抑制剂、抗疟疾药物和非甾体抗炎药）基础上，随机接受每4周10 mg/kg贝利尤单抗（n=53）或安慰剂（n=40）治疗。与安慰剂组比较，贝利尤单抗组更多患儿达到了主要终点SIR-4标准（比值1.49，95%置信区间0.64～3.46），SLE严重发作的患儿更少（17% vs 35%），严重发作的风险降低了64%。贝利尤单抗组SELENA-SLEDAI及PGA评分高于安慰剂组，无新发BILAG 1A/2B器官域评分患儿较安慰剂组多。该试验参考成人贝利尤单抗剂量［15-16，26］10 mg/kg作为儿童剂量，药代动力学研究分析表明，给予10 mg/kg的剂量后，儿童SLE患者贝利尤单抗的血药浓度（Cmax=325 g/mL，Cmin=56.2 g/mL）与成人（Cmax=313 g/mL，Cmin=55.6 g/mL）相似，支持每4周10 mg/kg贝利尤单抗适用于儿童。

除PLUTO研究外，近些年其他临床试验也证实了贝利尤单抗在儿童SLE中较好的有效性。例如，一项在拉丁美洲进行的cSLE患者流行病学及其治疗方案的调查报告［27］显示，被评估的161名cSLE患者中有18名接受贝利尤单抗治疗后病情得到改善。一项关于贝利尤单抗在195名SLE患者中的有效性和安全性的研究［21］提出，在使用贝利尤单抗联合标准治疗6个月后，39名cSLE患者中，有65%症状改善（成人SLE中有45%的患者使用贝利尤单抗后症状改善，但症状改善的差异没有统计学意义），糖皮质激素的剂量明显下降，平均泼尼松剂量从17 mg/d降至11 mg/d。

3.2 对儿童LN的改善作用

目前国内外尚未有评估贝利尤单抗在儿童LN患者使用中的试验，上述PLUTO研究［13］发现合并有肾脏损伤的患儿，给予贝利尤单抗治疗后SLEDAI评分下降，并能延缓肾脏疾病的进程。存在肾脏损伤的cSLE在贝利尤单抗治疗52周后SLEDAI评分下降，下降人数比例高于安慰剂组（40% vs 12.5%）；且贝利尤单抗组蛋白尿未再增加，高蛋白尿/肌酐比值有下降，但未降至0.5以下，而安慰剂组有4名出现蛋白尿增多。另有个案报道贝利尤单抗用于LN的有效性［28］，1例15岁西班牙女性被诊断为SLE后，经过标准治疗（大剂量类固醇激素、霉酚酸酯、利妥昔单抗和环磷酰胺）后仍进展为严重LN，且并发隐球菌脑膜炎。给予贝利尤单抗治疗6个月后，患者的蛋白尿/肌酐比值、抗dsDNA降至正常范围，C3和C4补体正常，血尿逐渐减少，SLEDAI评分由38降至10，且在贝利尤单抗治疗过程中，患者未出现感染并发症。

3.3 对儿童其他类型狼疮的作用

除常规治疗无效的LN外，近年陆续发表了贝利尤单抗治疗儿童SLE患者其他类型狼疮的报道，如皮肤狼疮［6］、难治性神经精神性狼疮［29］、消化道和泌尿道平滑肌受累的SLE［30］等。1例以慢性复发性癫痫为主要表现的儿童难治性神经精神性狼疮患儿，SLEDAI评分为中度，自身抗体ANA呈高滴度阳性（1∶1 280），加用霉酚酸酯（0.5 g每12 h 1次）治疗效果不佳，家属对使用环磷酰胺和利妥昔单抗存在顾虑，故给予贝利尤单抗治疗，治疗后自身抗体ANA转为阴性，无明显感染发生，补体维持在正常范围，SLEDAI持续0分［29］。另1例以呕吐、尿频等平滑肌受累为主要表现的cSLE患者，在接受大剂量糖皮质激素和环磷酰胺治疗后，消化道症状有改善，但尿频症状未减轻，应用贝利尤单抗治疗后，消化道症状进一步缓解，尿频症状明显改善，糖皮质激素减量，病情稳定且未再复发，无不良反应发生［30］。

因此，贝利尤单抗在cSLE患者治疗中同成人SLE一样，也能有效减少疾病的复发率，减少糖皮质激素的剂量，改善疾病的症状。且对标准治疗不耐受的儿童LN患者，使用贝利尤单抗也能改善肾脏受累情况，减少蛋白尿、血尿，降低蛋白尿/肌酐比值等［13，31］。

4 贝利尤单抗用于儿童SLE患者的安全性

在 临 床 试 验BLISS-52［15］、BLISS-76［16］和BLISS-LN研究［22］中，贝利尤单抗的安全性与安慰剂组相当。贝利尤单抗在治疗成人SLE患者时，报道的不良事件包括：关节炎、头痛、输注或注射部位发生反应/超敏反应、感染、神经精神症状（出现抑郁状况及自杀意念）和恶性肿瘤等。贝利尤单抗在儿童SLE患者中的不良反应报告主要来自PLUTO试验。在PLUTO试验［13］中，贝利尤单抗组有79%（42/53）报告了不良事件，安慰剂组为82%（33/40），其中感染最常见，其他包括胃肠道症状、肌肉骨骼和结缔组织疾病、神经系统疾病、皮肤和皮下组织疾病及输注后发生反应。贝利尤单抗组和安慰剂组分别出现了17%和35%的严重不良事件，贝利尤单抗组和安慰剂组分别有2例进展为LN，安慰剂组有2例头痛事件；安慰剂组有8%自杀意念的不良事件发生，贝利尤单抗组尚未发生该类事件，两组均无自杀事件；该试验中贝利尤单抗组恶性肿瘤、输注反应的发生率和整体不良事件发生率与成人BLISS试验相比无明显差异［32］。一项多中心观察性研究结果显示在服用贝利尤单抗后，有3名儿童SLE患者进展为LN，另有3名儿童SLE患者分别出现癫痫发作、抑郁症状恶化情况，并产生了自杀意念和中枢神经系统血管炎［21］。

因贝利尤单抗治疗SLE患者的神经精神不良事件报道增多，在批准贝利尤单抗上市前开展了一项临床试验观察其神经精神不良反应。在该试验进行1年后，发现使用贝利尤单抗后报告严重抑郁和自杀意念的患者数量均多于安慰剂组［33］。基于该结果，英国药品和健康产品管理局在2019年4月发布了相关警示［34］。但贝利尤单抗联合标准治疗与单用标准治疗比较，不良反应发生率并无明显升高［13，22，35］。此外，贝利尤单抗有罕见进行性多灶性脑白质病不良事件的报道。截至目前，接受贝利尤单抗治疗的成人SLE患者有8名曾发生进行性多灶性脑白质病［36-38］。因此，建议临床医生在应用贝利尤单抗治疗SLE时，应考虑患者的精神状态并评估患者出现自杀和抑郁的风险［34］。

在获得更多临床数据之前，建议患有活动性神经精神性狼疮的患者谨慎使用贝利尤单抗，特别是儿童SLE患者。一项使用贝利尤单抗治疗美国青少年狼疮的疗效及安全性试验结果显示［21］，与成人期发病的SLE患者比较，儿童期发病的SLE患者神经精神表现（自杀意念、抑郁）发生率更高（29.0% vs 19.6%）。BLISS-52、BLISS-76及PLUTO研究均排除了严重活动性LN及活动性神经精神性狼疮的患者，因此，在该类患者中应用贝利尤单抗的有效性尚未确定，加之上述神经精神方面不良反应，应谨慎使用贝利尤单抗治疗严重活动性神经精神性狼疮及严重活动性LN患者。

5 展望

作为第一个被批准用于SLE的药物，贝利尤单抗可减少SLE患者糖皮质激素用量、控制疾病活动及降低复发风险，对糖皮质激素依赖或疾病频繁复发的SLE患者及对标准治疗无效的LN患者有益［39-40］。与成人SLE相比，儿童SLE病情更为严重，更易出现器官受累，如LN、狼疮肺炎及中枢神经受累，需要早发现、早治疗［41］。在儿童中开展的PLUTO试验［13］发现贝利尤单抗不仅能降低疾病活动度，还能显著延缓肾脏疾病进展。除此之外，还有报道贝利尤单抗用于神经精神性狼疮及平滑肌受累的cSLE患者有疗效［29-30］，但仍需要更多前瞻性的对照、随机试验证实贝利尤单抗用于cSLE患者的有效性和安全性。