益生菌在急性胰腺炎治疗中应用现状

韩 浩， 刘 旭

北部战区总医院 消化内科，辽宁 沈阳 110016

急性胰腺炎是由多种病因造成胰腺组织自身消化所致的胰腺水肿、出血及坏死等炎性损伤。重症急性胰腺炎病情凶险，病死率高，严重威胁患者的生命安全，其死亡原因主要为感染导致的全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)，并进一步发展为多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)。肠道菌群在急性胰腺炎的病情演变中至关重要，对SIRS、MODS的发展均有重要作用。针对肠道菌群的多种治疗方式也越来越受到关注。现就肠道菌群在急性胰腺炎发病机制中的作用及益生菌的治疗现状进行综述。

1 肠道菌群在急性胰腺炎发病机制中的作用

目前，关于急性胰腺炎患者肠道菌群失衡及易位的具体机制尚未完全阐明。有研究表明，其可能与肠道菌群失调造成的肠道屏障功能障碍有关[1]。有动物实验研究发现，肠道菌群可影响肠道黏膜免疫细胞的发育、成熟，以及肠道上皮细胞结构维持和更新[2-4]，这表明，肠道菌群在肠屏障的结构和功能完整性的维持中起关键作用。生理情况下，由于肠道屏障的阻隔作用，肠道菌群很难穿透黏膜易位到肠外组织引起感染。重症急性胰腺炎发生时，患者常伴有肠道菌群紊乱，主要表现为大肠杆菌、葡萄球菌、念珠菌等需氧菌呈现优势生长，而以双歧杆菌为主的厌氧菌则被抑制，数量减少，这造成肠道黏膜屏障功能障碍，肠黏膜通透性增加[5-6]，肠道菌群便可穿过肠道屏障进入循环系统和腹腔组织器官，造成肠源性感染。肠黏膜壁细胞释放大量炎症介质和内毒素并移位到胰腺及胰外坏死组织内，引起胰腺组织坏死感染，大量坏死胰腺组织则进一步刺激巨噬细胞产生致炎症细胞因子而形成恶性循环，对胰腺等脏器形成二次打击，最终引起SIRS或MODS，甚至可导致患者死亡[7]。

2 益生菌分类及其作用机制

2.1 益生菌分类 益生菌是微生态制剂的一种，也是微生态系统的重要组成部分，世界卫生组织将益生菌定义为应用适量的数量能够对宿主健康有益的活体微生物的总称[8]。按能否产乳酸将益生菌分成乳酸类益生菌(主要包括乳酸杆菌和双歧杆菌)和非乳酸类益生菌(主要包括地衣芽孢杆、枯草芽孢杆菌和布拉酵母)。按是否需氧分为需氧益生菌和厌氧益生菌。大部分益生菌需氧，如枯草芽孢杆菌；厌氧益生菌主要是乳酸菌等。临床上使用益生菌多采用口服益生菌制剂，常用的益生菌主要为厌氧菌，包括乳酸菌、双歧杆菌、链球菌、大肠杆菌、酵母菌和一部分肠球菌[9]。

2.2 益生菌治疗急性胰腺炎的作用机制 有研究报道，益生菌可能通过以下几个环节在急性胰腺炎的治疗中发挥作用。(1)调节肠道菌群紊乱。益生菌进入肠腔后能够产酸，使肠道内pH下降，病原菌在酸性环境中的毒性和生存繁殖能力被抑制[10-12]。此外，益生菌能够生成抗菌物质和细菌素，可直接竞争病原菌在肠黏膜上皮细胞上的结合位点，阻止病原菌入侵、定植和生长。如唾液乳杆菌能够产生抗菌肽(antimicrobial peptide，ABP)-118 ，ABP作为一种广谱抗菌剂能够抑制多种病原菌的生长繁殖，从而恢复肠道菌群失衡[13-14]。(2)稳定肠黏膜屏障。致病菌可改变肠上皮细胞间的紧密连接，使肠黏膜上皮的通透性增加。益生菌可上调肠上皮细胞的粘附素基因，促进肠上皮细胞合成分泌粘附素，抑制致病菌与肠上皮的粘附[15-16]。同时，益生菌还能够促进闭合蛋白、闭锁蛋白、紧密连接蛋白的活性，增强肠黏膜上皮细胞间的紧密连接，维持肠道黏膜屏障的完整性[17]。Sherman 等[18]研究结果表明，益生菌进入肠腔后可定植于肠黏膜表面，形成一层“微生物保护膜”，抑制宿主的肠黏膜上皮细胞与病原菌之间的应答，进一步抑制病原微生物的粘附和侵袭。(3)调节肠道免疫功能。巨噬细胞、淋巴细胞、抗原递呈细胞和自然杀伤细胞是人体重要的免疫细胞，益生菌主要通过上调这些免疫细胞的数量和激活其抗感染功能来增强肠道免疫功能。有动物实验提示，鼠李糖乳杆菌HN001可上调机体自然杀伤细胞数量[19]。Takeda等[20]研究结果表明，干酪乳杆菌可以增强自然杀伤细胞的细胞毒作用，还能增加巨噬细胞的数量和活性。(4)参与营养物质代谢。功能益生菌在人体内能够参与多种维生素的生物代谢，如叶酸、维生素B、泛酸、烟酸等。乳酸菌和双歧杆菌降低肠腔的pH值，有利于维生素D、铁、钙和磷的吸收[21]。肠道微生物还可通过分解多糖产生短链脂酸，以供肠黏膜上皮细胞利用，有利于肠道屏障功能的稳定[22]。

3 益生菌在急性胰腺炎中的临床应用

国内外多项随机对照试验及荟萃分析提示，益生菌能有效治疗多种胃肠道疾病[23]。世界卫生组织倡导将益生菌应用于急性胰腺炎的治疗，利用益生菌调节肠道菌群，稳定肠屏障及减少肠内细菌易位感染，以期减少预防性使用抗生素产生的不良反应[24-25]，但应用于急性胰腺炎治疗的临床研究较少，结果存在一定差异。有动物研究已经证实益生菌在急性胰腺炎治疗中的有效性[26]。姜平[27]将SD大鼠分为急性坏死性胰腺炎组、假手术组和大剂量及小剂量益生菌治疗组，检测3组大鼠的肿瘤坏死因子-α、血清淀粉酶和白细胞介素-6等炎性因子水平，同时观察各组大鼠的48 h病死率，结果显示，益生菌组大鼠的肿瘤坏死因子-α、血清淀粉酶、白细胞介素-6水平和48 h病死率明显降低。这提示，益生菌能够抑制急性胰腺炎的炎症反应，从而降低病死率。还有动物研究表明，益生菌可以减轻胰腺炎导致的远隔器官的损害，如重症急性胰腺炎合并的肺损伤和肝损伤[28-29]。但另有研究表明，益生菌用于治疗急性胰腺炎可能会引起肠系膜缺血，特别是对于重症患者，因此不建议益生菌应用于急性胰腺炎的常规治疗[30]。Fijan[31]进行的一项关于益生菌不良反应的研究发现，当患者有免疫系统损伤、肠漏或病情危重时，益生菌会对人体产生不良反应，最常见的不良反应常包括真菌病、脓毒症和胃肠道缺血坏死等。

4 小结

益生菌与人体作用机制比较复杂。国内外现有研究由于实验设计、样本纳入、文献检索等方面存在一定的差异，仍未得出较统一的临床应用建议。因此，仍需进一步开展大样本、多中心、前瞻性随机双盲对照研究，对益生菌的种类、是否联合使用、给药时机、给药方式、给药剂量、患者急性胰腺炎病情轻重、是否合并并发症等因素进行充分比较分析，为临床应用益生菌治疗急性胰腺炎提供更充分的证据。