中国侵袭性念珠菌病的流行现状

杨之辉 余进 李若瑜

北京大学第一医院皮肤性病科 北京大学真菌和真菌病研究中心 国家皮肤与免疫疾病临床医学研究中心 皮肤病分子诊断北京市重点实验室 国家药品监督管理局化妆品质量控制与评价重点实验室100034

念珠菌为广泛存在于自然界的条件致病菌[1]，可在高达60%的健康人皮肤及黏膜表面检测到[2]。当存在黏膜屏障破坏（如胃肠道穿孔或手术）、内源性或医源性免疫抑制、长期使用广谱抗菌药物而出现肠道内共生菌生长受抑时，念珠菌可过度生长，最终引发侵袭性感染[2]。侵袭性念珠菌病即为念珠菌在人体内引起的侵袭性感染，包括血流感染（又称念珠菌血症）及其他深部感染（包括腹腔内、骨关节、脑、眼、心、肾、肺、肝及脾）[2]，其中血流感染为最主要的类型，其次为腹腔感染及胸腔感染等[3]。在侵袭性真菌感染中侵袭性念珠菌病最常见，并且病死率最高[4]，其粗死亡率为46%~75%，归因死亡率为10%~49%[2，5]。部分研究表明，医院中侵袭性念珠菌病的发生率近年来有所升高[6-8]，由于其临床症状不典型，致死率高，更需要临床医生加以警惕。本文对我国侵袭性念珠菌病的流行现状及病原学特点进行总结，希望对其早期防控有所帮助。

一、侵袭性念珠菌病的发病趋势

1.侵袭性念珠菌病的发生率

一项基于1950—2019年中国全人口真菌疾病负担的研究显示，我国念珠菌血症的年均发生率估算为5.72/10万；念珠菌性腹膜炎的年均发生率估算为0.67/10万，其中92.5%与腹腔手术相关，7.5%与持续腹膜透析相关[9]。在基于医院的研究中，我国1998—2007年间的单中心研究显示念珠菌血症的院内发生率为0.028‰[10]，侵袭性念珠菌病的发生率为0.13‰~0.74‰[3，6]；2007—2014年间的研究中，各中心医院内念珠菌血症的发生率为0.29‰~0.54‰之间[7，11-13]，院内侵袭性念珠菌病发生率为0.55‰[6]；2013年之后院内侵袭性念珠菌病的发病率为0.41‰[14]。在重症患者的中，侵袭性念珠菌感染的发生率显著升高：重症监护室（ICU）中念珠菌血症发生率为1.24‰[15]，侵袭性念珠菌病的发生率为3.19‰[16]，且52.6%的念珠菌血症发生于ICU住院患者中[13]。另有研究显示，在肿瘤患者中，侵袭性念珠菌病的发生率高达1.3‰[17]。

2.动态监测

我国有不少针对侵袭性念珠菌病/念珠菌血症院内发生率的动态监测，近20年上海、北京及四川的多项单中心研究均发现侵袭性念珠菌病的发生率呈逐年上升趋势[3，6，10，14]，这可能与近年来长时间应用激素、免疫抑制剂及广谱抗菌药物治疗的患者比例增加有关；但也有研究未发现近10年内其院内发生率存在明显变化[12，18]，反而有下降趋势，如北京市某三甲医院在2010—2014年的研究中观测到其院内念珠菌血症发生率由0.43‰下降至0.25‰[13]，这可能与院内感染控制措施的加强有关，如注意手卫生、无菌护理包的应用等。虽然在不同研究中侵袭性念珠菌病的流行趋势报道不一，但由于其在重症患者中的高发生率及高死亡率，仍值得引起临床医生关注。

二、侵袭性念珠菌病的病原学特点

1.念珠菌菌种分布

目前已发现超过15种念珠菌菌种可导致人类感染，其中导致侵袭性念珠菌病的常见念珠菌主要有5种：白念珠菌、近平滑念珠菌、光滑念珠菌、热带念珠菌和克柔念珠菌[2]。在中国，两项大型多中心研究[中国重症监护室侵袭性念珠菌病多中心前瞻性观察研究（China-SCAN）和中国医院侵袭性真菌（耐药）监测网研究（CHIF-NET）]均显示白念珠菌为侵袭性念珠菌病的主要致病菌种，占40.1%~44.8%，其次为近平滑念珠菌，占20.0%~21.3%[16，19-21]。在中国各单中心或单城市多中心的研究中，念珠菌菌种分布不一，整体而言，我国2000年以来侵袭性念珠菌病或念珠菌血症致病菌主要以白念珠菌为主，占到34.4%~61.0%[3，6，7，10-12，14-31]。此外，也有少部分研究显示部分非白念珠菌菌种已超越白念珠菌成为最主要致病菌种：北京地区2000年以来，致病菌种中白念珠菌所占比例逐渐下降[3，6，22-23，25，29，31]，由2001—2010年的61.0%[6]，下降至2016—2017年的38.1%~49.9%[29，31]；南京一项单中心研究显示热带念珠菌为念珠菌血症的最主要致病菌（28.6%），其次为白念珠菌（23.3%）[32]；郑州一项针对肿瘤并发念珠菌血症患者的单中心研究显示，近平滑念珠菌为肿瘤患者中最主要的致病菌 （37.2%），其次为白念珠菌（34.4%）[17]。 近年来，“超级真菌”耳念珠菌备受关注，但与国际上的报道不同，我国目前报道的耳念珠菌感染仍为散发病例，发生率低，并无引起院内感染暴发的报道。CHIF-NET研究近10年的监测发现仅在2016年发现1例耳念珠菌感染[33]。目前中国境内耳念珠菌感染报道较少可能与菌种鉴定错误而造成的误诊/漏诊有关，推荐应用PCR或MALDI-TOF进行菌种鉴定[34]。

2.念珠菌耐药性分布

近20年中国各中心发表的研究数据显示，念珠菌耐药现象主要见于氟康唑（8.1%~39.3%）和伏立康唑（5.4%~14.0%），但少见于棘白菌素类（1.4%~2.1%）及两性霉素B中（0~1%）[6，16，18，21，30]。

由于氟康唑在中国的应用仍较为广泛，CHIFNET研究中发现耐氟康唑菌株主要为光滑念珠菌和热带念珠菌，发生率分别为18.3%和17.7%，白念珠菌和近平滑念珠菌的氟康唑耐药发生率较低，分别为0.5%和5.3%[21]。但同时期中国的另一项大规模多中心研究China-SCAN的结果与之差异较大，研究中发生氟康唑耐药的主要为近平滑念珠菌，耐药率为19.3%，其次为白念珠菌（9.6%），相反光滑念珠菌（4.0%）和热带念珠菌（6.0%）的氟康唑耐药发生率较低[16]。以上不同结果可能与两项研究中纳入的医疗中心的地理分布不同有关，且China-SCAN中纳入的人群均为ICU住院的成年患者，提示ICU重症患者所感染的白念珠菌及近平滑念珠菌发生氟康唑耐药的概率较大，选择药物时需谨慎。综合既往20年来自中国的报道，热带念珠菌及光滑念珠菌对氟康唑的耐药率分别在3.1%~17.7%、4.0%~18.5%之间[13，16，21，30，35]。

与国际报道相似，我国研究显示伏立康唑耐药在光滑念珠菌（0~17.8%）、热带念珠菌（0~13.2%）及克柔念珠菌（0~11.1%）中相对常见，而在白念珠菌中较为少见（0~0.8%）[5，16，21，35-37]。另外，近平滑念珠菌和光滑念珠菌对伏立康唑与氟康唑存在交叉耐药现象，选择用药时需注意[16]。由于药物普及较晚，念珠菌对棘白菌素类药物的耐药性研究在中国较少。综合国际报道，米卡芬净耐药的现象较为少见，其主要存在于热带念珠菌（0~2.6%）、光滑念珠菌（0~2.4%）和近平滑念珠菌（0~2.3%）中[35-36]。另一种棘白菌素类抗真菌药卡泊芬净的耐药流行情况与米卡芬净相似，但美国一项多中心研究显示，高达61.9%的光滑念珠菌和85.0%的克柔念珠菌对卡泊芬净呈现耐药[36]。我国也有2例相关的病例报道[38]，提示虽然念珠菌对棘白菌素类药物耐药的现象虽然较为少见，但监测药物敏感性还是必要的。多数研究均未发现五种常见致病念珠菌对两性霉素B存在耐药的现象[16，18，30，35]。

耳念珠菌在国际中报道多为院内传播力强、致死率高的多药耐药真菌，因而受到广泛关注。在我国大陆的个案报道中，多数致病耳念珠菌仅对氟康唑单药耐药，而对其他抗真菌药物敏感[39-40]，仅见1例对临床常用抗真菌药物均敏感的耳念珠菌感染病例的报道[41]。

随着近年来侵袭性念珠菌病发病率的变化、致病念珠菌菌种分布的变化、患者抗真菌药物暴露史的变化等，念珠菌对各类抗真菌药的耐药性也在逐渐变化。中国2009—2014年来的CHIF-NET动态研究显示光滑念珠菌复合体对氟康唑的耐药发生率明显上升（由12.2%上升至24.0%），热带念珠菌对氟康唑（由5.7%上升至21.0%）及伏立康唑（由5.7%上升至21.4%）的耐药发生率也均有显著上升趋势[21]。北京一项纳入37家医院的多中心研究显示热带念珠菌对阿唑类药物的耐药性由2012—2013年的9.4%上升到2016—2017年的17.2%[31]。南京一项单中心研究也显示2009—2011年间念珠菌整体对氟康唑的敏感率逐年下降，由52.8%下降至42.4%[32]。以上结果均提示念珠菌对抗真菌药物的耐药发生率呈逐年上升趋势，有必要对其进行动态监测。

三、侵袭性念珠菌病的好发人群

侵袭性念珠菌病易发生于重症患者中，且不同念珠菌菌种侵袭性感染的好发人群有所不同。整体而言，白念珠菌感染多发生于≥65岁、合并实体肿瘤、接受侵入性机械通气的患者中，而非白念珠菌感染多发生于长期住院、合并糖尿病、血液系统肿瘤、中性粒细胞缺乏、应用激素治疗、化疗、有创伤或手术史、接受全肠外营养治疗、既往有氟康唑暴露史的患者中[6，17，20，23，28，37]；感染部位方面，非白念 珠菌更 常见于血流感染[21，42]。具体而言，侵袭性近平滑念珠菌感染更常见于年轻、无中性粒细胞缺乏或免疫抑制状态的患者中，而侵袭性光滑念珠菌感染则常发生于年老、长期住院、合并胃肠道及肾脏疾病、接受实体脏器移植的患者中[36，42]，耳念珠菌感染多发生于ICU住院的重症患者中，尤其合并腹泻、深部细菌感染、严重念珠菌定植及接受胃肠减压的人群中[34]。

1.新生儿侵袭性念珠菌病流行特点

在0~18岁儿童群体中，侵袭性念珠菌病的发生率在新生儿（0~28日龄）中最高。我国研究显示，新生儿侵袭性念珠菌病的发病率高达2.69‰~7.4‰，高于所有儿童中侵袭性念珠菌病的发病率（1.0‰~3.26‰）[18，24，30]。在泸州一家三甲医院针对儿童侵袭性念珠菌病的研究中，新生儿所占比例高达62.8%[30]，但一项在乌鲁木齐进行的多中心回顾性研究中，新生儿患儿仅占所有儿童患者的13.4%[27]。新生儿由于多存在有早产、低出生体重、应用中心静脉导管、气管插管、肠外营养等因素，而成为侵袭性念珠菌病的易感人群[24，30]。中国一项针对早产儿的11家多中心回顾性研究显示，发生侵袭性念珠菌病的患儿平均孕龄为（31.4±2.4）周，平均体重仅为1 410 g。在新生儿重症监护室（NICU）中侵袭性念珠菌病的总发生率为0.74%，其中，在低出生体重儿（体重＜2 500 g）中的发生率为0.89%，而极低出生体重儿（体重＜1 500 g）中的发生率高达3.42%[24]，这提示低出生体重为念珠菌侵袭性感染的一大危险因素。在感染菌种方面，儿童侵袭性念珠菌病致病菌仍以白念珠菌为主，占45.3%~57.4%[18，24，27，30]。在我国新疆和我国台湾地区的研究中，近平滑念珠菌为第二常见致病菌，占13.4%~27.8%[18，27]。在我国一项仅纳入新生儿的研究中，光滑念珠菌为第二常见致病菌，占19.3%~43.0%[24，30]。

2.老年人群侵袭性念珠菌病流行特点

侵袭性念珠菌病是老年人中最常见的侵袭性真菌感染[43]。在我国针对侵袭性念珠菌病/念珠菌血症的既往研究中，60岁以上老年人占所有患者的44.3%~75.9%[26，28，32]，65岁以上老年人占到总体纳入人群的41.5%~50.7%[6，15，22，31]，北京一项单中心的针对念珠菌血症的研究显示，65岁以上老年患者所占比例高达89.2%[23]。老年人的高发病率可能与老年人群存在年龄相关生理变化、免疫功能受损、念珠菌定植率高、插管（生物膜形成）、合并基础疾病多、合并用药复杂、及长时间住院等状况有关[44-45]。菌种方面，既往研究显示近平滑念珠菌感染多发生于年轻患者，白念珠菌、光滑念珠菌、克柔念珠菌感染多发生于基础状态差的年老患者[5，6，36,42]。然而，侵袭性近平滑念珠菌感染死亡率较其它菌种偏低[2，42]，光滑念珠菌感染较其它菌种相比死亡率偏高[13，30，42]，这可能是导致年老患者死亡风险较高的因素之一。除上述老年人所存在的基础疾病多、易感的念珠菌菌种更具侵袭性等因素外，老年患者感染后临床症状不典型，进而造成诊断及治疗延误，且老年人对抗真菌治疗的耐受性及反应较差[45-46]，这些均可导致感染侵袭性念珠菌病老年患者的死亡率上升。既往研究还显示,老年患者抗真菌药物耐药发生率显著高于青年患者[47]，这可能与老年人群易患各类感染性疾病，并接受经验/靶向治疗有关。

四、结语

近年来侵袭性念珠菌病的发生率在多数报道中呈增高趋势。致病菌种方面，我国多数报道以白念珠菌为主，但某些报道中非白念珠菌所占比例已超过50%，其中近平滑念珠菌为最常见的非白念珠菌。念珠菌对氟康唑耐药的发生率最高，其次为伏立康唑。侵袭性念珠菌病更易发生于早产、低出生体重的新生儿及基础状态差的老年患者，导致后者的死亡率高。因此，临床医生需要掌握侵袭性念珠菌病的流行特点，包括易感人群、菌种及耐药分布，以便早期识别感染的高危人群，及时选择合理的抗真菌药物治疗。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突