先天性特发性眼球震颤的致病基因和基因位点

黄丽娟 李宁东

作者单位：1福建医科大学附属第二医院眼科，泉州 362000；2首都医科大学附属北京儿童医院眼科 100045

眼球震颤是一种眼球运动异常性疾病，表现为非自主的、有节律的眼球“晃动”。眼球震颤的病因较为复杂，可以是由中枢性神经系统疾病引起，也可由视器或视路疾病以及前庭疾病引起。按照发病时间，可分为先天以及后天获得性眼球震颤。先天性眼球震颤（Congenital nystagmus，CN）发病率为0.015%～0.14%[1，2]，常于生后3～6个月出现[3]，可表现在水平、垂直、旋转任一方向或两个方向以上的组合震颤。CN包括知觉缺陷性眼球震颤（Sensory defect nystagmus，SDN）和运动缺陷性眼球震颤（Motor defect nystagmus，MDN）。SDN患者常合并眼前节、视网膜、视神经以及视路疾病，导致双眼形觉剥夺，使固视反射发育不良，产生眼球震颤。MDN则无视觉通路疾病，可能由眼球运动中枢传出机制障碍引发，因无明显诱因，此类眼球震颤也称为先天性特发性眼球震颤（Congenital idiopathic nystagmus，CIN）或婴儿型眼球震颤[2]。

CIN临床表现多样，多数患者由于眼球震颤或屈光不正导致视力下降。多以冲动型眼球震颤为主[4]。但也有些患者可利用面转或头倾等代偿头位来克服眼球震颤，或利用双眼集合减轻震颤，从而出现内斜视，内斜程度往往与震颤程度成反比。

7%～30%的CIN患者具有家族遗传倾向[5]，可表现为常染色体显性、常染色体隐性以及X连锁遗传。目前已知X染色体上的酵母功能域包含蛋白7（FERM domain containing protein 7，FRMD7）基因突变可以导致X连锁遗传CIN。笔者现就CIN的遗传模式和临床特点进行综述。

1 X连锁遗传的CIN位点、致病基因及临床表现

目前已知在X染色体上与CIN相关的基因位点包括：位于Xq26.2上的NYS1（OMIM 310700）、Xp11.4-11.3上的NYS5（OMIM 300589）和Xp22.2上的NYS6（OMIM 300814）。

1.1 NYS1位点与FRMD7基因

NYS1位点最早由Kerrison等[6]于1999年利用连锁分析，对X连锁遗传家系进行基因定位后发现。此后，其他学者相继对X连锁遗传家系致病基因位点进行了精确定位，并将区间范围由原来的10.79里摩（cM）缩小到4.4 cM的遗传距离[6-8]。2006年，Tarpey等[9]通过对26个X连锁遗传CIN家系进行研究发现，在NYS1位点区间内的FRMD7基因突变与CIN发病相关。此后，在CIN患者中发现的FRMD7突变体超过百种。基因突变类型包括单个碱基改变的无义或错义突变、剪接突变，以及多个碱基的插入或缺失突变（http：//www.ncbi.nlm.nih.gov/）。

FRMD7含12个外显子，总长度为3 186 bp，编码714个氨基酸[10]。FRMD7与在神经组织中高度表达的FARP1和FARP2具有高度的同源序列。FARP1可促进神经轴突延长，FARP2可调节皮层神经元的发育[11]。目前已知FRMD7在维持细胞膜稳定性、细胞膜和细胞骨架的连接及信号转导中具有重要作用[12，13]。在胚胎早期，FRMD7在中脑和后脑具有丰富表达，而中脑是眼球运动控制中枢所在[12]。在胚胎发育的中晚期，FRMD7表达于前庭眼反射系统的传入支和视动反射系统的传入支[12]。

在小鼠神经元分化期间敲除FRMD7会导致神经细胞轴突平均长度缩短[10，12]。携带FRMD7突变的小鼠缺乏水平方向视动反射，而在视网膜垂直方向仍存在视动反射，当水平视动反射消失时，抑制作用减弱，表现为水平眼球震颤[14]。通过高分辨率的光学相干断层成像（OCT）检查，FRMD7突变患者的黄斑中心凹变浅，视网膜椭圆体带厚度变薄，视盘形态异常，推测FRMD7可能与视网膜和中心凹的发育有关，异常后引起眼球震颤的发生[15]。

FRMD7是目前唯一明确的与X连锁遗传相关的CIN致病基因，但导致CIN的确切机制仍不完全清楚。此外，尚有小部分位于NYS1位点家系并未筛查出FRMD7突变[9]。

1.2 NYS5位点

NYS5位点位于Xp11.4-p11.3，遗传距离为18.6 cM，是由Cabot等[16]于1999年通过连锁分析，对1个具有外显不全的4代法裔X连锁遗传家系定位获得。该家系患者表现为水平冲动眼球震颤，多数有代偿头位，伴不同程度的视力下降，女性携带者不发病。但此后再无关于该位点的定位报道和相关基因的发现。

1.3 NYS6位点与GPR143基因

NYS6位点位于Xp22.2，物理距离10.6 Mb，由中国学者先后通过对上述区间内的候选基因分析，发现位于Xp22.2区间的G protein-coupled receptor 143（GPR143）突变是导致患者出现眼球震颤的病因[17，18]。GPR143基因亦称为OA1基因，在白色人种中早已报道，是导致眼型白化病的主要致病基因。该基因含有9个外显子，编码404个氨基酸组成的G-蛋白偶联受体[19]，参与黑色素的代谢。近年来研究发现，GPR143并不影响黑色素的生成，而是在黑素体形成过程中具有重要作用，GPR143突变可影响神经视网膜的发育，导致视网膜变薄，黄斑中心凹发育不良，以及视神经交叉异常。携有GPR143突变的患者因黄斑发育不良，导致眼球震颤、视力下降，以及虹膜、视网膜等富含色素的组织颜色变浅，出现眼底白化病样改变[20，21]。但由于黄种人虹膜色素丰富，缺乏虹膜透照试验阳性等特征，从外观看，与CIN表现相似，但行详细的眼底和OCT检查有助于鉴别CIN和眼型白化病[20]。故从严格意义上讲，GPR143引起的眼球震颤应归为知觉性眼球震颤范畴。

2 常染色体显性遗传CIN位点、致病基因及临床表现

目前已报道的与常染色体显性遗传CIN相关的基因位点包括：位于6p12上的NYS2（OMIM 164100），7p11.2上的NYS3（OMIM 608345），13q31-33上的NYS4（OMIM 193003）及1q31.3-q32.1上的NYS7（OMIM 614826）。此外，据报道，位于常染色体4q25上的溶酶体β-甘露糖苷酶基因（MANBA）突变与CIN的发生有关[22]。

2.1 NYS2位点突变及临床表现

NYS2位点是由Kerrison等[23]于1996年通过全基因组连锁分析发现，该位点位于6p12上D6S271和D6S455之间的18 cM区域内。迄今为止，该位点的致病基因未再见报道。NYS2患者以水平冲动型震颤为主，也可表现为非对称性钟摆样震颤，有些患者可以有2个中间带，例如看远时用右侧，看近时用左侧来减轻震颤引起的视力下降。

2.2 NYS3位点突变及临床表现

NYS3位点位于7p11.2。Patton等[24]于1993年在英国1个4代的常染色体显性遗传CIN家系中，发现先证者和其父亲临床表现相似，两人都携带有t（7；15）（p11.2；q11.2）平衡易位，而家系里正常个体的核型均正常。1998年Klein等[25]排除了常染色体显性遗传 CIN致病基因在 6p12位点的可能，并提出致病基因可能位于7pl1区（NYS3）的结论。但后续研究未有此位点报道，亦未鉴定出该平衡易位基因。NYS3患者的震颤特点复杂多变，由冲动、钟摆、旋转成分组成，周期交替性，追随运动、注意力集中时震颤加重，视力轻度或中度下降。

2.3 NYS4位点突变及临床表现

NYS4位点于2003年报道，由Ragge等[26]对英国1个伴有前庭小脑功能失调的白人CIN家系进行全基因组微卫星连锁分析，将致病基因定位在13q31-q33，遗传距离为13.8 cM。NYS4患者通常合并前庭小脑病变，表现为上跳型震颤。

2.4 NYS7位点突变及临床表现

NYS7位点位于1q31.3-q32.1。Xiao等[27]和Li等[28]在2012年先后通过对黄种人不同的常染色体显性遗传CIN家系进行全基因组微卫星连锁分析，将致病基因位点由D1S2816和D1S2692之间的1q31-q32.2进一步定位于1q31.3-q32.1，遗传距离由12.1 cM缩小到5.92 cM[27，28]。但到目前为止，1q31.3-q32.1区间内的致病基因仍未被鉴定出来。NYS7患者表现为水平钟摆震颤，可合并近视、色觉缺陷。

2.5 溶酶体β-甘露糖苷酶基因（MANBA）及临床表现

MANBA基因是中国Yu等[22]在2个常染色体显性遗传模式的CIN家系中发现的与眼球震颤相关的致病基因。在这2个家系中，所有患者均表现为水平钟摆样眼球震颤以及视力下降。MANBA基因位于常染色体4q25，是溶酶体相关基因。溶酶体与神经发育、脂质代谢、分子转运、细胞装配、细胞功能维护有关[29]。通过对2个黄种人常染色体显性遗传CIN家系进行全外显子基因测序，发现家系中的全部患者携有MANBA突变（c.2013G＞A；p.R638H），但是在其中一个家系的正常人中也检出该突变。进一步研究发现，在小鼠胚胎14.5 d时，位于眼球运动控制中心的中脑顶盖前区的MANBA高度表达，推测MANBA可能参与了眼球运动神经系统的髓鞘化和发育过程。对于在家系中发现携带MANBA基因突变的正常个体，研究者用外显不全来解释这种现象。但目前关于呈常染色体显性遗传的CIN，外显不全的报道仅此1例，后续应进一步对文中报道的MANBA基因R638H突变体进行群体筛查，并做相应的细胞以及动物实验来明确这些突变体的致病性。此外，迄今为止也未见关于MANBA突变在其他家系患者中的报道，故MANBA突变与眼球震颤的相关性需要进一步论证。

3 常染色体隐性遗传CIN

关于常染色体隐性遗传的先天性眼球震颤仅见于以往的1个家系报道 （OMIM：257400）[30]，推测可能是将X连锁外显不全家系误认为隐性遗传。

4 小结

近代分子遗传学的进展推动了眼球震颤分子病因的研究，发现了FRMD7基因突变与X连锁遗传眼球震颤的相关关系，初步揭示了FRMD7突变对视网膜双极细胞轴向性改变的影响和FRMD7突变后对视网膜线样体层结构的影响。尽管如此，FRMD7突变对位于中脑的眼运动控制中枢、上丘、颞叶的前部眼视区域等与眼球运动相关的各部位的影响还有待深入研究。新一代的基因检测技术有望加速未知基因的发现，有望对探究眼球震颤的分子病因提供帮助。但客观的讲，目前对于CIN的病因以及致病基因的认识远远不够，而发现的FRMD7在神经组织的普遍表达的特点增加了基因治疗的困难，但随着科技生产力的不断提高，特发性眼球震颤最终会成为有因可循、有方法可治的疾病。

利益冲突申明本研究无任何利益冲突

作者贡献声明黄丽娟：查阅文献并进行论文撰写。李宁东：指导论文的撰写并进行修改润色