基质金属蛋白酶3在神经系统疾病中的作用研究进展

樊清清，连霞，段石顽，田静

作者单位： 710002 西安市第一医院药剂科(樊清清、段石顽) 363000 福建省漳州市，中国人民解放军联勤保障部队第909医院药剂科(连霞) 710038 西安市，空军军医大学唐都医院病理科(田静)

基质金属蛋白酶(MMPs)是一组Zn2+依赖型的内肽酶家族，是降解细胞外基质(ECM)最重要的一类酶系，参与新生血管的形成和排卵等正常生理过程，同时，也在炎性反应、恶性肿瘤、心脑血管疾病及神经系统疾病中扮演重要的角色，成为当前的研究热点。近年来有研究显示，在MMPs的众多亚型中，MMP-3与细胞外基质重塑、突触可塑性及神经系统疾病的发生发展密切相关。本文就MMP-3与神经系统疾病的相关性作一综述。

1 缺血性脑卒中

缺血性脑卒中又称急性脑梗死，是指脑部血液供应障碍、缺血、缺氧引起的局限性脑组织的缺血性坏死或脑软化，主要发病原因是脑部供血的动脉发生粥样硬化及形成血栓，管腔变窄甚至闭塞[1]。有研究[2]表明，在动脉粥样硬化斑块的形成、发展、稳定及脱落等各个时期中，炎性反应起重要作用。导致炎性反应的因子可能包括肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、化学因子及中性粒细胞等。很多研究显示，MMP-3对炎性因子有调控作用。MMP-3是降解ECM的重要酶类，在MMPs的生物活性中发挥始动作用。在病理状态下，可激活MMPs家族中多种基质金属蛋白酶前体(ProMMPs)，包括ProMMP-1、ProMMP-8、ProMMP-9等，促使其从无活性酶原状态转变为酶的活性状态，共同参与细胞外基质的降解及斑块的破裂过程，增加斑块的不稳定性，促使脑梗死疾病的发生[3-4]。

有实验证据[4]显示，人和动物模型的正常动脉组织中MMP-3的表达水平较低，而在动脉粥样硬化的斑块中检测出高表达的MMP-3。吴健等[5]的研究得出结论，不同牛津郡社区卒中计划(OCSP)亚型老年急性脑梗死患者血清MMP-3水平较对照组有明显升高，且其含量与梗死的严重程度、面积大小及血脑屏障破坏程度等呈正相关。提示MMP-3异常表达与动脉粥样硬化关系密切。但MMP-3异常表达是通过何种机制影响斑块形成和发展值得进一步研究。

阿托伐他汀(ATO)为目前治疗动脉粥样硬化的一线药物，不仅有降脂的功效，还具有抑制粥样斑块形成、稳定斑块的作用[6]。杨华清[7]的研究发现，MMP-3通过降解多种细胞外基质的成分，将其转化成活性形式，促使斑块的纤维冒更薄，加速斑块的脱落。以大剂量的ATO进行药物治疗后，可降低MMP-3的活性，减少内皮和平滑肌及巨噬细胞的表达和MMP-3的释放，最终发挥很好的治疗效果[8]。刘莉等[9]的研究也表明，动脉粥样硬化斑块的稳定性与MMP-3表达增高密切相关，通过降脂治疗，可降低斑块内的MMP-3，缩小斑块。此外，有研究[10]显示，MMP-3单克隆抗体可减轻脑缺血的损伤，可为脑血管疾病治疗提供新的思路；同时，我们猜想，TIMPs作为MMPs的抑制剂，是否也可作为缺血性脑卒中治疗的一个新靶点。

2 胶质细胞瘤

胶质细胞瘤又称神经胶质瘤，占颅脑肿瘤的40%～50%，是成年人最常见、恶性程度最高的颅内肿瘤[11]。有资料[12]显示，在神经胶质瘤发展的过程中，MMP-3起非常重要的作用。近年来，MMPs在肿瘤疾病中的作用机制已成为研究热点之一，其对细胞外基质的降解作用，为肿瘤细胞的浸润和迁徙提供天然的有利条件。同时，MMP-3可激活其他基质金属蛋白酶的始动作用，也使间质胶原降解增多，使胶质细胞的迁徙能力增强。

胶质细胞瘤的临床症状包括明显的颅内高压症状和一系列神经功能障碍，如视力障碍、头痛、癫痫及情绪异常等。发生颅内高压的原因，一方面是由于颅内肿瘤占位性压迫，另一方面可能是血脑屏障遭到破坏所致。Wolburg等[13]研究发现，胶质细胞瘤中血脑屏障的改变与MMP-3有关。另外，有研究[14]表明，T细胞和其他白细胞通过MMP-3穿透细胞外基质屏障，破坏围绕脑毛细血管的基底膜，并导致血脑屏障(BBB)损伤。

目前临床上治疗胶质细胞瘤仍以手术为主，但风险大、复发率高。放化疗等治疗手段也有不良反应大、费用高、患者预后差的缺点。有研究[15]显示，与正常脑组织细胞相比，少突胶质细胞瘤和胶质母细胞瘤中miR-134呈现低表达状态，提示我们，miR-134的充分表达是否可成为治疗胶质瘤的一个靶点？袁野等[16]的研究显示，miR-134在人胶质细胞瘤系U87细胞中的表达增加，可抑制U87细胞的增殖及转移。更进一步的实验发现，“U87细胞增殖及转移的抑制作用”的机制是miR-134的过表达可能直接或间接作用于MMP-3位点，使MMP-3的表达下调。但是否miR-134与MMP-3存在结合位点需要更深入的研究。

3 癫 痫

癫痫是以脑神经元异常放电引起的反复痫性发作为特征的脑功能失调综合征，是神经系统的常见疾病，以1岁以内患病率最高[17]，其发病机制十分复杂，目前仍未完全阐明，神经突触可塑性是目前较流行的学说之一[18]。谷氨酸是脑内最重要的兴奋性递质，一直被认为与癫痫的发生密切相关[19]。而NMDA受体是中枢神经系统内重要的谷氨酸能受体，在突触可塑性过程中发挥核心作用[20]，其异常表达在癫痫发作时起到关键作用[21-22]。基质金属蛋白酶在学习和记忆中有重要作用[23]，Conant等[24]的研究显示，MMP-3在学习过程中表达水平升高可促进海马区神经突触的可塑性。祝伟等[25]最新的实验结果证明，幼鼠癫痫模型海马神经元NMDA受体表达与MMP-3表达呈相关性，抑制MMP-3表达，不仅显著降低癫痫幼鼠模型海马区CaMKⅡ的表达水平，且能降低P-gp蛋白的含量，提示MMP-3可能与癫痫密切相关，抑制MMP-3的表达可能为癫痫药物的开发提供新的思路。然而，此研究建立在幼鼠动物模型的基础上，人类癫痫的相关研究还需积极探索。

4 阿尔茨海默病

阿尔茨海默症(AD)又称老年痴呆症(SD)，是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病，目前其发病原因尚未阐明，比较流行的假说包括β-样淀粉蛋白(Aβ)级联假说、病毒感染假说、神经炎症假说及tua蛋白磷酸化假说等。大量淀粉样斑块(SP)是其主要的病理特征之一，β-样淀粉蛋白(Aβ)级联假说基于此病理特征提出，被公认为是AD的主要致病因素之一。有研究表明，MMPs是与Aβ代谢密切相关的重要酶类之一[26]，MMP-3可降解AD患者脑内特征性斑块的主要成分β-样淀粉蛋白。

目前，AD的治疗手段仍十分有限，主要以药物治疗为主，如乙酰胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐和N-甲基-D-天门冬氨酸受体拮抗剂美金刚，上述药物也只是改善AD患者的临床症状，并不能去除病因达到根治的效果，而“MMP-3可降解AD患者脑内特征性斑块的β-样淀粉蛋白”这一发现，无疑为AD未来的治疗提供了一个新的思路。

综上所述，MMP-3的功能广泛而强大，与多种神经系统疾病的发生发展密切相关，其表达水平的增高，可提示某些疾病的发生。但更应注意的是，多种疾病均会呈现MMP-3的上调，MMP-3的水平升高并不是与一种疾病相互对应的关系，所以，“MMP-3在神经系统疾病中具体的作用机制”是以后研究的方向和难点，以MMP-3或其抑制剂作为治疗神经系统疾病的靶点还有诸多的问题需要解决。