卵巢癌腹膜转移患者腹腔灌注洛铂1例

唐士平

作者单位： 271100 济南市中西医结合医院药学部

1例患者因卵巢癌减瘤术后，为行化疗入院，完善相关检查，给予患者止吐、抑酸等对症治疗，排除化疗禁忌，于2019年7月10日给予洛铂50 mg腹腔灌注，同时给予患者升血、营养止吐、保肝等对症治疗，通过此病例加深对腹腔灌注及其所用药物的了解，并进行总结性学习。现报道如下。

1 病例资料

患者，女，60岁，因卵巢癌化疗减瘤术后1年余，复发3个月余，为行化疗于2019年7月5日入院。患者1年余前无明显诱因出现腹胀不适，进食后加重，腹部渐膨隆，无恶心、呕吐、乏力等不适，自服“胃必治、三九胃泰”治疗，效果不佳。于2018年2月23日至医院就诊，查CA125 4 441 U/ml，行B超示双侧附件区囊实性占位，考虑卵巢癌、腹水。为求进一步治疗来我科就诊，入科后查颅脑MR及全身骨扫描未见明显异常，行胸腹部CT示子宫及双侧卵巢区恶性肿瘤、腹膜多发转移并大量腹水，右肺上叶小结节，转移瘤不除外。并行腹腔诊断性穿刺，腹水中找到癌细胞，病理诊断考虑为浆液性乳头状癌。排除化疗禁忌后于3月3日行第1周期全身化疗：紫杉醇脂质体210 mg第1天+顺铂110 mg第1天，化疗后未诉特殊不适，3月17日给予腹腔积液引流，共引流出淡黄色液体约1 000 ml，引流结束后给予顺铂60 mg腹腔灌注化疗，第2周期化疗前查肝肾功能示肌酐96.48 μmol/L，肌酐清除率为49 ml/min，考虑到顺铂对肾功能的损伤，3月24日、4月19日给予卡铂联合紫杉醇脂质体：紫杉醇脂质体210 mg第1天+卡铂400 mg第1天，后给予洛铂50 mg腹腔注入，治疗后患者腹水消失。排除手术禁忌后于5月23日在我院妇科行腹腔镜下全子宫切除术+腹腔镜下右侧输卵管—卵巢切除术+腹腔镜下左侧卵巢切除术+腹腔镜下大网膜切除术+腹腔镜下肠粘连松解术+腹腔镜下阑尾切除术，手术过程顺利。术后于2018年6-9月给予5周期化疗，具体方案：紫杉醇脂质体210 mg第1天+卡铂400 mg第1天，并给予止吐、抗过敏及对症支持治疗。化疗后病情评估示稳定，2019年3月1日于我科门诊复查CA125、CA153，后定期复查，病情稳定。肿瘤标志物示：CA125 1 103 U/ml。胸部+全腹部增强CT示腹水形成，考虑病情复发，入我科排除化疗禁忌后，3月4日给予伊立替康120 mg第1～8天+顺铂120 mg第1天，并给予地塞米松及苯海拉明抗过敏，泮托拉唑保护胃黏膜，昂丹司琼止吐，化疗后出现Ⅲ度恶心、呕吐、腹痛、腹泻，Ⅳ度骨髓抑制，对症处理后病情平稳。5月11日给予患者第2周期化疗，伊立替康120 mg第1天+顺铂120 mg第1天，5月20日给予患者腹腔穿刺术，手术顺利，腹腔灌注贝伐珠单抗200 mg，同时给予患者升白、升血小板、止吐、抗炎、抑酸、止血及营养等对症支持治疗，5月20日、5月29日、6月19日给予患者洛铂50 mg腹腔灌注化疗，化疗后无不适主诉。6月24日行贝伐珠单抗200 mg靶向腹腔灌注治疗，现患者无腹痛、腹胀，无恶心、呕吐。患者为进一步治疗入院，患者自发病以来，精神可，饮食、睡眠可，大小便正常，体质量无明显变化。

入院后查体和完善化验检查。查体：T 36.5 ℃，P 82 次/min，R 20 次/min，BP 136/78 mmHg，PS 1分，NRS 0分，神志清，浅表淋巴结未触及肿大，双肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音。心率82 次/min，律齐，心音有力，各瓣膜听诊区未闻及杂音。腹膨隆，移动性浊音阳性，肝脾肋下未触及肿大。双下肢无水肿。入院后完善相关检查，给予患者止吐、抑酸等对症治疗，排除化疗禁忌，于7月10日给予患者洛铂50 mg腹腔灌注，同时给予患者升血、营养止吐及保肝等对症治疗，期间做热疗，现患者病情稳定，准予出院。

2 讨 论

患者目前诊断：(1)卵巢浆液性乳头状癌化疗后(cT3N0M1 Ⅳ期)，胸、腹膜转移，恶性腹水，肺继发恶性肿瘤；(2)子宫平滑肌瘤；(3)冠状动脉粥样硬化性心脏病；(4)风湿性关节炎；(5)输卵管术后；(6)药物性骨髓抑制。既往使用过紫杉醇联合顺铂、腹腔灌注顺铂局部化疗，出现肾损伤后，结合临床，综合考虑，给予紫杉醇联合卡铂化疗，并给予腹腔灌注贝伐珠单抗和洛铂等治疗。治疗后患者的腹膨隆等症状改善，病情稳定。

2.1 腹腔化疗的作用机制 近年来研究发现，卵巢癌播散转移途径包括腹腔、血性播散及通过淋巴转移，腹腔播散为常见转移途径，主要原因是卵巢癌主要部位在腹腔，肿瘤复发和手术后残存的肿瘤组织也常在腹腔。化疗药物在腹腔内通过渗透、扩散等作用，通过毛细血管及淋巴管到达肿瘤组织内部，或直接透过肿瘤组织的脉管系统进入肿瘤体内部，直接增加了肿瘤组织中化疗药物的药物浓度，使化疗药长时间滞留于瘤体局部，富集至一定药物治疗浓度，直接杀伤肿瘤组织。研究显示，播散至腹腔中癌细胞及手术后残存的微小病灶直接暴露在治疗浓度的化疗药液中，从而大大降低肿瘤复发风险。药物在体循环中，由于肝代谢和肾脏清除，清除速度快；肿瘤药物分子大、水溶性离子的特点，腹腔内化疗药物排出腹腔速度远慢于体循环药物，因此减少了腹腔内化疗药物的给药次数[1]。20世纪50年代有研究使用腹腔灌注化疗控制恶性腹水，近10年来国际上公布的3项大型随机对照临床试(randomized clinicaltrial,RCT)研究显示，腹腔灌注化疗与普通静脉化疗相比可显著延长患者生存期[2]。

2.2 腹腔化疗药物的选择条件及主要药物 在腹腔化疗药物的选择上，目前国内外医疗界还没有统一的标准。查阅文献资料多数报道建议腹腔化疗药物的选择应满足以下条件：(1)直接或间接影响肿瘤组织的代谢活动，直接杀灭肿瘤细胞；(2)在机体内吸收缓慢，可快速在血浆中清除，不良反应小；(3)腹膜的渗透率低，对其他器官影响较小；(4)药物的剂量与效应之间存在明显的关系。腹腔化疗研究中多种对卵巢癌有效的化疗药物被应用其中，包括顺铂、卡铂、洛铂、紫杉醇、阿霉素、阿糖胞苷、5-氟尿嘧啶及足叶乙甙等，用单药或联合用药，其中对顺铂、卡铂、紫杉醇的研究最多，洛铂的研究相对较少，研究显示出不同的治疗效果。腹腔化疗研究中，顺铂可直接穿透1～3 mm小体积的肿瘤，因此肿瘤体积小或有微小残余病灶的患者治疗效果最佳。研究显示腹腔灌注化疗，直接接触肿瘤组织的顺铂浓度是静脉化疗时顺铂浓度的10～20倍，因此治疗效果佳。腹腔化疗的血药浓度远低于静脉给药化疗，从而使其他全身不良反应的发生率显著降低。卡铂腹腔化疗给药后作用时间较静脉给药更长，避免多次给药，增加患者的依从性，减轻患者的经济负担。卡铂作为二线化疗药物，可避免顺铂的肾毒性及紫杉醇引发的外周神经毒，主要用于一线治疗后疾病进展或一线治疗无效的患者，具有良好的研究及应用前景[1]。紫杉醇腹腔给药在机体内吸收缓慢，有研究示腹腔血液浓度曲线下面积比接近1 000。给药后药物作用时间长，有效浓度可持续24～48 h，给药次数少，全身不良反应少，此药也具有良好的应用前景。洛铂作为第3代铂类的抗肿瘤药物，抗癌疗效显著[3]。骨髓抑制是其最主要的不良反应，其中血小板减少是剂量限制性毒性，其他的不良反应有恶心、呕吐、腹痛等消化道反应及身体乏力等，但应用洛铂后的胃肠道反应及腹痛发生率较顺铂症状轻，洛铂也没有其常见的耳、肾、神经及肝毒性。患者此前顺铂腹腔灌注出现肾毒性，因此该患者在此后换用洛铂。应用洛铂后应定期复查血常规，以防血小板减少。洛铂无顺铂的肾毒性，所以化疗后无需“水化”治疗，可减少患者的在院天数及住院费用。

2.3 腹腔灌注化疗的并发症 腹腔灌注化疗主要并发症有局部药物浓度过高的药物毒性及导管相关的并发症。局部化疗药物浓度过高可引起的不良反应有顺铂的肾毒性及消化道反应；卡铂及紫杉醇的骨髓抑制、神经毒性；洛铂引起血小板减少毒性等。1984-2007年大量临床研究示，导管相关并发症主要包括化疗药物引起的导管功能障碍、腹痛、肠道感染及肠梗阻等。尽管大量研究证明腹腔化疗疗效确切，可显著提高卵巢癌患者生存质量，但低毒、高效的腹腔化疗药物、最佳的给药剂量及最佳给药方式仍需医药工作者继续研究[4]。

3 总 结

卵巢癌是目前女性的高发肿瘤之一，其中卵巢上皮癌占60%～90%，恶性程度高，早期很难发现，进展迅速。主要转移途径是直接蔓延和盆腹腔种植[5]，因此腹腔灌注化疗是卵巢癌较理想的治疗手段。主要优点是：(1)腹腔灌注化疗使药物直接接触肿瘤组织，并在长时间保持有效治疗浓度，增加疗效；(2)腹腔内用药到达体内血液循环中的药物浓度较低，因此造成的全身不良反应相对较轻；(3)利用腹腔内局部药物浓度高和血药浓度低的特点，监测血药浓度在安全范围内，可加大腹腔化疗药物剂量，提高抗肿瘤疗效。临床药师通过此次治疗全面学习腹腔化疗在卵巢癌治疗中的作用机制、卵巢癌腹腔化疗药物的选择条件及主要药物，并了解腹腔灌注化疗的并发症[6]。通过此次学习对卵巢癌的治疗有更全面的认识，便于对患者进行全面的用药教育、指导、监护，增加患者的依从性，减轻药物不良反应，提高患者治疗安全及有效性。