吲哚布芬在预防血栓栓塞性疾病中的研究进展

刘延俊，李如意，杜荣品

血栓栓塞是血栓由形成部位脱落，在随血流移动的过程中部分或全部堵塞某些血管，引起相应组织和(或)器官缺血、缺氧、坏死(动脉血栓)及瘀血、水肿(静脉血栓)的病理过程。血栓形成是一个复杂的过程，需经过血小板的活化、聚集、黏附等途经完成，研究表明，抗血小板药物可快速抑制上述途径，抑制血栓的形成[1]，开发安全有效、价格低廉的抗血栓药物已成当务之急,吲哚布芬为一种新型的抗栓药物，作用机制复杂，在预防血栓栓塞性疾病、预防移植物堵塞等方面具有一定的疗效。现就吲哚布芬在预防血栓栓塞性疾病中的作用机制及临床应用做一综述，以期对血栓栓塞性疾病治疗提出更多参考。内容如下。

1 吲哚布芬的抗血栓作用机制

早期研究表明，吲哚布芬具有一定的抗血栓作用，但具体特异性机制尚未明确[2]，近年来随着研究的不断深入，吲哚布芬的作用机理也愈加明确，吲哚布芬是血小板环加氧酶(Cox)活性的可逆抑制剂，抑制血栓素A2(TxA2)的合成[3]，选择性地抑制二磷酸腺苷、血小板活化因子、胶原和花生四烯酸诱导的血小板聚集[4]，通过降低血小板因子3和4(PF3、4)的水平等抑制血小板的黏附[5]。吲哚布芬可改变红细胞的变形能力，抑制平滑肌细胞上的钾通道，通过NO途径实现扩张血管的目的[6]。组织因子(TF)是体内血栓形成的主要起始因子[7]，是细胞因子受体超家族的跨膜糖蛋白，是血浆因子Ⅶa的细胞受体和辅因子。二元复合物TF/因子Ⅶa蛋白水解活化因子Ⅸ和Ⅹ并触发凝血途径，最终导致凝血酶和纤维蛋白的产生[8-9]。单核细胞可合成并表达TF。吲哚布芬通过使前列腺素E2(PGE2)表达水平降低，同时影响ERK1/2磷酸化，使全血单核细胞中的TF活性下降，单核细胞TF活性增加与急性和慢性炎性疾病相关的血栓性并发症有关[10]，最近的研究表明，吲哚布芬还可通过抑制纤维蛋白原的凝聚途径，抑制纤维蛋白原转化为纤维网络，进而延长APTT、PT和TT，吲哚布芬可显著缩短凝血时间和出血时间，效果与华法林相当，在兔的血浆抗凝剂实验中，吲哚布芬可显著降低体外血浆FⅠ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅷ、Ⅹ和PF3含量，其中降低PF3的效果明显优于华法林钠，对抗凝血活性机制的初步分析表明，吲哚布芬抑制PF3作为固定FⅤ位点的催化活性，并降低FⅤ和FⅧ以减少FⅩ和FⅡ的活化，最终导致纤维蛋白原的活化减少。此外，FⅡ活化的减少降低了FⅡa的FⅤ和FⅧ反馈，总之这些过程导致内源性凝血系统的功能降低[11]。

2 吲哚布芬在预防脑血管栓塞方面的作用

吲哚布芬的抗血小板作用是短暂的，通过可逆性地抑制血小板环加氧酶抑制血小板聚集，发挥抗血小板作用，在吲哚布芬停止给药后24 h内血小板可恢复正常的功能。与其他抗血小板治疗方案相比，使用吲哚布芬的出血风险较低[12]。意大利心房颤动研究室(studio italiano fibrillazione atriale，SIFA)进行的试验，将916例新近发生(≤15 d)缺血性脑血管病的非风湿性心房颤动患者随机分为接受吲哚布芬和华法林两组，结果表明,在吲哚布芬组和华法林治疗组，2组主要终点事件发生率及1年后复发性卒中发生率比较差异无显著性，SIFA试验结果表明吲哚布芬的非脑出血事件发生率明显低于华法林治疗组，吲哚布芬与华法林均可有效预防非风湿性心房颤动患者的脑血栓栓塞事件[3,13]。研究表明,服用吲哚布芬的患者服药后不良反应较轻，胃肠道反应发生率低于其他非甾体类消炎药(NSAIDs)[12]。吲哚布芬在广泛的血栓形成条件下均有效，如心脏搭桥手术(CABG)后的移植物闭塞和颈动脉内膜切除术后再狭窄[14]，心脏病患者的血栓栓塞事件[15]和间歇性跛行[16]等，并且改善间歇性跛行患者的行走能力可能较阿司匹林更有效[3]，据研究该作用归因于吲哚布芬通过Cox抑制中性粒细胞活化受损实现[17]。

3 吲哚布芬在预防移植物堵塞方面的应用

研究显示，吲哚布芬在防止术后1年大隐静脉冠状动脉旁路移植物(CABG)闭塞方面与阿司匹林和双嘧达莫联合用药同样有效和安全，在不同国家通过对具有相似特征的患者进行的两个多中心CABG研究显示移植物通畅性方面有相似的结果，可以合理地认为两种治疗在预防移植物阻塞方面同样有效且吲哚布芬能减少术后出血量，可被用于术前预防[18]。在研究吲哚布芬对经皮冠状动脉介入治疗(PCI)术后患者的冠状动脉再狭窄的预防疗效试验中，将入选的患者随机分为两组，一组给予吲哚布芬和氯吡格雷，另一组给予阿司匹林和氯吡格雷，进行为期6个月的观察，结果得出，2组患者在预防冠脉再狭窄疗效相当，吲哚布芬组患者的不良反应较少，具有较好的临床应用安全性[19]，氯吡格雷联合吲哚布芬进行抗血小板治疗可使血小板抑制达到最佳水平[20]。有研究比较冠状动脉旁路术(ACB)后常规抗血小板聚集治疗法(阿司匹林+双嘧达莫)与吲哚布芬治疗的影响，结果发现，阿司匹林+双嘧达莫治疗组的栓塞率为28.2%，吲哚布芬治疗组的栓塞率为24.3%；术后1年阿司匹林+双嘧达莫治疗组的栓塞率为43.7%，吲哚布芬治疗组的栓塞率为24.3%；2组的栓塞率无显著性差异，但吲哚布芬相较于阿司匹林+双嘧达莫组起效时间短、对溃疡患者耐受性好，因此在有些情况下推荐使用吲哚布芬[21]。一些研究表明，在支架植入术后阿司匹林抵抗的患者中，应用吲哚布芬替代阿司匹林抗血小板治疗，显示患者的心脏死亡和心肌梗死率低于阿司匹林[22]。对于下肢浅静脉曲张术后预防下肢深静脉血栓形成的治疗中，与低分子肝素相比，吲哚布芬可有效预防下肢深静脉血栓的形成，不会增加患者出血的风险，且胃肠道反应小[23]。

4 吲哚布芬在心血管疾病患者中的临床应用

动脉粥样硬化是冠心病的主要原因，积极的抗血小板治疗是预防动脉病变进一步发展的基石。已有研究表明，吲哚布芬是抑制动脉粥样硬化患者血小板聚集的有效抑制剂[24]。TF在动脉粥样硬化中也起着至关重要的作用，动脉粥样硬化代表慢性低水平炎性疾病，已有研究表明，吲哚布芬可使全血单核细胞中的TF活性下降，表达减少。这种新的活性，加上药物的抗小板作用，可为其在动脉粥样硬化血栓形成的治疗中的使用增加益处[25]。在吲哚布芬对冠状动脉疾病患者血黏度指数和运动耐量的影响的试验中，在吲哚布芬治疗前和治疗1、3、8周后分别记录患者运动情况下的心电图曲线，并对治疗前和每个运动后患者的血小板聚集情况、全血和血浆黏度、1 ml全血的滤过时间进行测定，结果发现，吲哚布芬治疗1周后已可减小血小板聚集、降低全血和血浆黏度、改善红细胞的顺应性，治疗8周后疗效增强，此外，8周后还明显改善是提高了患者的运动耐量[26]。对于急性心肌梗死辅助溶栓治疗患者，与阿司匹林相比，吲哚布芬辅助溶栓治疗、提高尿激酶纤溶效果、降低住院病死率、预防新出现的缺血事件更有效，是一种潜在的抗血栓药物[27]。心脏冠脉支架术后积极的双重(阿司匹林+氯吡格雷)抗栓治疗必不可少，对阿司匹过敏的患者，使用氯吡格雷+吲哚布芬与阿司匹林+氯吡格雷相比，前组患者的血小板聚集率较低，同时2组患者的二磷酸腺苷的最大抑制率无差异。在吲哚布芬治疗的人群中，1周和1个月时血清血栓素B2(TXB2)产生非常低且治疗耐受性良好[20]。在健康志愿者中，给予阿司匹林和吲哚布芬抗血小板治疗比较，得出吲哚布芬(200 mg，每天2次)对阿司匹林(每天200 mg)造成同样的血小板聚集抑制效应，并且其抗聚集作用比阿司匹林后减慢得更快，可降低患者出血的风险[28]。

5 小结与展望

血栓栓塞性疾病目前已成为影响人类健康的一大类疾病，积极的抗血小板及抗凝治疗已成为治疗的基石，目前多项研究表明，吲哚布芬通过多种机制有效抑制血小板的形成，在预防血栓栓塞性疾病方面安全和有效，同时近年来的研究还发现吲哚布芬除具有抗血小板作用外，还具有一定的抗凝活性，作为一种新型的抗凝药，吲哚布芬与华法林相在非风湿性心房颤动患者的血栓栓塞事件的二级预防中具有相同的疗效，且不良反应小，使用方便，无需频繁检测凝血等指标，容易被患者接受。但目前的研究数据仍较少，仍需要大样本量，多中心、深层次的研究进一步证实吲哚布芬的有效性及安全性，期待吲哚布芬成为抗栓作用的主流。