基于基因检测和血药浓度监测的伏立康唑个体化用药1例

彭静

患者，男，41岁，20 d前洗冷水浴后出现发热，最高体温39 ℃，伴畏寒、寒战、乏力、头痛、肌肉酸痛，无咳嗽、咯痰，无流涕、咽痛，无恶心、呕吐等不适，自服药物(具体不详)后自觉上述不适症状好转。次日患者无明显诱因下再次出现头痛、肌肉酸疼、乏力感，未监测体温，在当地医院输液治疗3 d(具体不详)后上述症状未见明显好转。

入院查体：体温38.3 ℃，脉搏92 次/min，呼吸25 次/min，血压128/86 mmHg，氧饱和度84%(未吸氧)。双肺可闻及散在湿啰音。心尖搏动点位于第5肋间左锁骨中线内0.5 cm，心率92 次/min，律齐，未闻及心脏杂音。腹部平软。双下肢未见水肿。

实验室检查：血常规：白细胞计数11.2×109/L，中性粒细胞百分比5.9%，中性粒细胞计数7.67×109/L，红细胞计数3.58×1012/L，血红蛋白90 g/L，血小板计数451×109/L。生化检查：丙氨酸氨基转移酶13 U/L，天冬氨酸氨基转移酶14 U/L，γ-谷氨酰基转移酶54.2 U/L，乳酸脱氢酶79 U/L，白蛋白35.6 g/L，球蛋白42.7 g/L，白球比值0.82，血糖6.21 mmol/L，红细胞沉降率106.0 mm/h，C反应蛋白5.53 mg/dl，降钙素原3.58 ng/ml，1,3-β-D-葡聚糖>1 000 pg/ml，凝血酶原时间25.7 s，纤维蛋白原4.16 g/L，D-二聚体9 338.00 ng/L。心脏彩超：主动脉瓣轻度关闭不全，左室舒张功能减退。支气管镜检查：左主支气管开口处坏死改变，镜检见真菌菌丝和孢子，考虑真菌感染。肝、胆、胰、脾、肾、输尿管、膀胱及前列腺彩超未见明显异常。

入院诊断：双肺肺炎；肺部真菌感染。

患者入院后给予盐酸莫西沙星注射液0.4 g静脉滴注，每天1次；注射用伏立康唑0.8 g静脉滴注，每天1次。7 d后，患者出现睡眠不佳且出现幻觉。生化检查：丙氨酸氨基转移酶152.8 U/L，天门冬氨酸氨基转移酶109.1 U/L，γ-谷氨酰基转移酶354.2 U/L，乳酸脱氢酶479 U/L。伏立康唑血药谷浓度为13.16 μg/ml。基因检测：细胞色素P450(CYP)2C19*2/*2，慢代谢型。研究显示[1]，当伏立康唑血药谷浓度高于6 μg/ml，引起肝损伤的几率显著升高，故考虑可能为伏立康唑所致药物性肝损伤，故次日停用注射用伏立康唑，采用伏立康唑片0.4 g口服，每天1次，并给予甘草酸二铵注射液150 mg静脉滴注，每天1次，多烯磷脂酰胆碱胶囊456 mg口服，每天3次。10 d后，患者睡眠状况改善、幻觉症状消失，复查肝功能未见明显异常。7 d后，患者一般情况可，予以出院。

讨 论伏立康唑是一种新型的三唑类抗真菌药，抗菌谱广，抗菌活性强，被推荐为治疗深部真菌感染的一线用药。据统计，伏立康唑可预测的不良反应临床发生率约为29.26%[2]，其中神经系统症状如幻觉、抑郁、意识模糊及嗜睡等占26.79%[3]。本案例中，患者给予伏立康唑治疗7 d后出现明显肝功能异常，并伴有神经系统症状。停用注射用伏立康唑，改为伏立康唑片口服后，症状明显缓解，并逐渐消失。根据Naranjo评价表对患者出现的不良反应与用药进行联性评价，可判断伏立康唑是患者出现的肝损伤可能原因。

伏立康唑在体内通过肝脏CYP2C19酶代谢，该酶通过CYP2C19基因调控，根据基因型不同，该代谢酶存在快代谢型(EM)、中间代谢型(IM)、慢代谢型(PM)和超快代谢型(UM)4种代谢型[4]。研究表明[5-6]，CYP2C19酶对伏立康唑药物代谢动力学有明显影响，是导致伏立康唑出现量效差异的主要原因。EM型、IM型及PM型患者血药浓度依次增加(P<0.05)，且PM型患者发生肝功能损害的不良反应风险明显增加(P<0.05)[7]。2017年临床药物基因组学实施联盟发布伏立康唑的精准用药指南，强调CYP2C19 EM和IM型患者采用标准剂量，而PM型患者伏立康唑谷浓度较高，可能会增加不良反应。多项研究表明[7-9]，伏立康唑的临床效应(疗效或不良反应)与血药浓度密切相关，当血药浓度>6 μg/ml时，肝功能损伤的发生率明显增加，伏立康唑浓度每增加1 μg/ml，肝功能损害的发生率增加7%～17%。美国食品药品监督管理局建议当伏立康唑长期给药时，血药浓度不应大于5.0 μg/ml。在本案例中，患者为CYP2C19 PM型，且血药谷浓度13.16 μg/ml，提示患者可能由于携带CYP2C19缺陷基因导致机体对伏立康唑代谢减弱，使体内血药浓度增加，从而导致患者出现肝功能损害[10]。

伏立康唑在临床使用中存在明显个体间和种族间差异，患者基因多态性是导致体内药物浓度及药物量效关系的主要原因。目前，临床较多采用监测伏立康唑血药谷浓度调整给药剂量。基因检测可有效预测机体对药物的处置能力，从而提前预判患者可能出现的临床效应。因此，通过基因检测联合血药浓度监测可针对患者个体化差异，实现治疗方案的优化，从而最大限度提高临床治疗效果，降低患者毒性风险，达到个体化精准用药的目标。