非小细胞肺癌EGFR20号外显子插入突变的药物研究进展

郑彩云，高晨杨，施恩，陈旭，戴亨纷

肺癌是全球癌症死亡的主要原因，2018年，诊断出234 030例肺癌和支气管癌新病例(男121 680例，女112 350例)，预计有154 050例死亡(男83 550例，女70 500例)。在肺癌患者中，只有18%的患者在确诊后存活5年或更长时间。而所有肺癌中，接近80%～85%是非小细胞肺癌。非小细胞肺癌中，EGFR基因的突变研究最深入，研究发现欧洲人10%～20%发生EGFR突变，而亚洲人EGFR的突变发生率更高，为30%～60%[1]。EGFR突变主要发生在18-21号外显子，其中最常见的EGFR基因突变是第19外显子缺失和第21外显子点突变(40%是L858R)。而其他EGFR突变发生率较低，故统称为EGFR罕见突变。罕见突变中20号外显子突变是EGFR突变的三大类型之一，仅次于EGFR第19外显子缺失和21号外显子点突变中的L858R，约占EGFR罕见突变的30%，占所有EGFR突变的4.8%～12%。

20号外显子突变包括插入突变、T790M突变和S768I突变等。其中EGFR20外显子插入突变占EGFR基因突变的4%～10%。该类肺癌患者的无进展生存期(PFS)比经典EGFR敏感突变缩短12个月(4个月 vs. 16个月)。因此由于该类突变的发生率低，样本量少且具有高度异质性，治疗效果差，国际上无相关人群的大量临床试验研究，NCCN指南也无相应的治疗推荐，各个药物对此罕见突变患者的疗效至今仍不清楚。本文对该罕见突变的治疗药物的疗效及不良反应进行综述，并提供常见治疗药物方案的药学指导，为携带EGFR20ins突变的晚期非小细胞肺癌患者选择合适的治疗方案提供指导和建议。

1 EGFR20ins临床治疗现状

1.1 EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKIs) EGFR-TKIs在非小细胞肺癌患者中与这些常见的EGFR突变的高效和持久的反应相关，通常可产生9～13个月的PFS和超过24个月的总生存期(OS)。其他较少见的EGFR突变(如G719X或L861Q)占EGFR突变的2%～3%，也被认为对EGFR TKIs有应答。但对EGFR20外显子插入突变，则使用第1代和第2代EGFR-TKI的效果就不会，有研究显示，EGFR20in对EGFR-TKI治疗的ORR仅为6.9%(2/29)，PFS为1.9个月，OS为12.9个月，疾病控制率(DCR)为44.8%，但对一个罕见的EGFR20号插入突变p.A763_Y764insFQEA，有报道称携带A763_764insFQEA的患者接受第1代TKI治疗ORR达到了66.7%(2/3)，相比其他位点ORR为0，同样A763_Y764insFQEA患者的PFS也比其他类型20外显子插入突变的也更长(5.5个月 vs. 1.0个月)[2]。

1.1.1 第1代EGFR-TKI：第1代EGFR-TKI主要有吉非替尼及厄洛替尼，绝大多数EGFR20ins的患者对第1代TKI原发性耐药，第1代EGFR-TKI治疗此类突变的ORR为0～29%[2-13]，中位PFS<3个月，其中Byeon等[3]报道的个案1例，中位PFS达11.4个月，Arcila等[10]报道的5例患者，OS>48个月。

1.1.2 第2代EGFR-TKI：临床上应用的第2代EGFR-TKI主要有阿法替尼、来那替尼及达克替尼。常见的报道中，利用阿法替尼治疗EGFR20ins的患者较多，但效果一般。Yang等[14]通过分析LUX-LUNG 2、LUX-LUNG3和LUX-LUNG 6，阿法替尼ORR仅为8.7%(2/23)，中位PFS为2.7个月，OS达9.2个月。其余个案报道中位PFS<8个月[3,14-18]。来那替尼的二期研究中，Sequist[17]报道3例患者ORR为0%；而接受达克替尼的6例患者，仅1例肿瘤得到缓解，中位PFS达3个月[16]。

1.1.3 第3代EGFR-TKI:目前关于第3代EGFR-TKI对EGFR20ins的有效性研究较少，Fang等[19]研究中，有6例接受奥西替尼治疗，其中4例肿瘤部分缓解，2例肿瘤保持稳定，PFS达6.2个月，疾病控制率(DCR)高达100.0%，未见≥3级的不良事件，主要是腹泻、瘙痒、口腔炎和恶心。一项来自韩国癌症研究组多中心Ⅱ期临床试验，旨在评估奥西替尼在标准化疗失败后EGFR exon 20ins的NSCLC的疗效，目前研究仍在进行中，中位PFS为3.5个月，中位OS未达到，6个月时疾病控制率为31.1%。因此，EGFR20号外显子插入突变患者接受第3代TKIs奥西替尼治疗受益可能会更好，但仍需要更多临床试验验证。

1.1.4 EGFR-TKI联合治疗：体外试验表明，相对于EGFR-TKI单药，Ex20ins对TKI联合西妥昔单抗治疗敏感[20]。Tsigelny等[21]个案报道西妥昔单抗联合厄洛替尼PFS达3.5年；van Veggel等[22]报道西妥昔单抗联合阿法替尼ORR达75%。Fang等[23]研究中奥西替尼联合西妥昔单抗PFS也达9个月以上。因此EGFR单克隆抗体联合EGFR-TKI方案为提供了一种可行的治疗思路，但据报道皮疹不良反应的发生率明显升高，此外肺炎和淋巴细胞减少也要注意。且由于试验样本较少，此方案的真实有效率还有待验证。该联合方案是否对多数EGFR Ex20ins型NSCLC患者有效，目前仍无研究证据证实。

1.2 化疗 晚期非小细胞肺癌的患者化疗方案一般选铂类为基础，联合紫杉醇、吉西他滨及培美曲塞等。化疗的ORR为5～6个月[3,24-26]。化疗也是EGFR20插入突变NSCLC患者最常用的方案。培美曲塞联合铂类最常见的毒性即骨髓抑制，培美曲塞多见血红蛋白降低，其次培美曲塞经肾排泄，再加上铂类的肾毒性，因此在本方案化疗后应密切监测肾功能。

1.3 其他 其他治疗方案包括波奇替尼、TAK-788及JNJ-372等，多处于临床试验中。

1.3.1 波奇替尼：波奇替尼对发生转移及治疗过的EGFR 20ins患者具有很好的抗肿瘤活性能力[27]，波奇替尼的常见不良反应类似于阿法替尼，主要的3级不良反应为腹泻(10%)、口腔炎(18%)、黏膜炎性反应(26%)、皮疹(59%)、食欲下降(13%)、瘙痒(5%)、甲沟炎(5%)、低钾血症(10%)和痤疮性皮炎(10%)，未发生4级和5级不良反应。

1.3.2 Luminespib：Luminespib是热休克蛋白90的抑制剂，EGFR20外显子插入对Luminespib敏感，Piotrowska等[28]报道的29例患者，ORR为17%，1例完全缓解，4例部分缓解，15例为稳定，9例为进展。mPFS为2.9个月，mOS为13个月。安全性方面，相关的不良事件有视觉改变(76%)、腹泻(72%)、疲乏(45%)、治疗相关3级以上不良事件有眼毒性(3%)、血压升高(10%)及低磷酸盐血症(3%)。

1.3.3 TAK-788：TAK-788是一种新型EGFR/HER2口服靶向药，用于治疗EGFR/HER2突变NSCLC，包括NSCLC EGFR 20ins突变的患者，虽国内外对该类药物的研究时间不长，但具有较好的选择性和效果。治疗相关不良反应与其他 EGFR-TKI一样，主要为腹泻、皮疹和恶心，治疗相关3级及以上AE发生率为32%。

1.3.4 PD1：关于PD-1对EGFR20外显子突变的效果，根据2018年ASCO会议的最新数据，36例EGFR基因外显子20突变的非小细胞肺癌患者，使用PD1治疗后，1例完全缓解，8例部分缓解，治疗应答率ORR为25%，疾病控制率DCR为50%，中位无进展生存期PFS为2.9个月。

2 EGFR20ins治疗药物的机制及相互作用

2.1 EGFR-TKI EGFR是广泛存在于人表皮细胞和基质细胞的一种具有酪氨酸激酶活性的膜表面受体。正常细胞中，EGFR酪氨酸激酶(EGFR tvmsineki-nase，EGFR-TK)活性控制准确，但当基因点突变时，会导致其活性持续增强，从而诱发肿瘤。EGFR抑制剂是一类通过抑制活化原癌基因表达产物EGFR发挥抗肿瘤作用的化合物，可调节EGFR抑制肿瘤细胞增殖、迁移和分化，抑制肿瘤血管生成[29]。

2.1.1 吉非替尼：吉非替尼的口服生物利用度为55%～60%，与血浆蛋白结合率约为96%，半衰期为3～7 h，主要经肝CYP3A4和CYP2D6代谢，少部分由CYP3A5代谢，还有CYP1A1介导的肝外代谢，故吉非替尼可能会与诱导、抑制或为同一肝药酶代谢的药物发生相互作用。吉非替尼与伊曲康唑合用时，其平均AUC升高80%，因此推测这一类药物如酮康唑、克霉唑等可能同样抑制吉非替尼的代谢[30]；吉非替尼与利福平同时给药，其平均AUC比单服时降低83%[31]；美托洛尔是一种CYP2D6底物，吉非替尼与其合用，使美托洛尔暴露量升高35%，但被认为不具有临床相关性[32]。有研究提示，一线使用吉非替尼联合PPI会降低NSCLC患者的整体生存率[33]。

2.1.2 厄洛替尼：厄洛替尼的口服生物利用度为76%，与血浆蛋白结合率为92%～95%，半衰期为1.4～3.0 h。主要通过CYP3A4和CYP3A5代谢，少量通过CYP1A2和CYP1A1代谢。厄洛替尼是CYP1A1的强效抑制剂、CYP3A4和CYP2C8的中度抑制剂、UGT1A1诱导的葡萄苷酸化的强抑制剂。因此，CYP3A4强抑制剂及诱导剂均可影响厄洛替尼的代谢，如酮康唑、利福平等，阿瑞吡坦也是一种CYP3A4强力抑制剂，目前已被批准用于止吐及厄洛替尼引起的皮肤瘙痒，使厄洛替尼的血浆浓度增加2倍，因此临床上对这种相互作用应引起关注。厄洛替尼慎与环丙沙星或氟伏沙明联用(CYP1A2抑制剂)，一旦出现毒性作用，应当降低厄洛替尼剂量。厄洛替尼的溶解度与pH值相关，因此改变上消化道pH值的药物如质子泵抑制剂或H2受体阻断剂等，均能影响其生物利用度[34]。厄洛替尼与奥美拉唑合用时，厄洛替尼的AUC和Cmax分别降低了46%和61%，半衰期及Tmax无变化，与雷尼替丁合用时，厄洛替尼的AUC和Cmax分别降低33%和54%。有研究表明，同时服用厄洛替尼及抑酸药与未使用抑酸药相比，其PFS为1.4个月vs. 2.3个月(P<0.001)，OS为12.9个月vs. 16.8个月(P=0.003)[35]。一项回顾性研究发现，无抑酸情况下接受厄洛替尼治疗的患者中位PFS较同时接受抑酸治疗的患者更长(11.0个月vs. 5.3个月，P=0.029)。但OS和不良反应事件如皮疹、腹泻的发生率相似[36]。而另一项回顾性研究发现二者合用并未对患者的PFS和OS产生影响，但其研究者指出抑酸药物多为间断性服用，且服用的抑酸药物包含PPI及H2受体抑制剂，二者差异明显，故可能对结果产生影响[37]。因此临床上在患者病情允许的情况下仍建议尽量避免两类药物的合用。

2.1.3 奥西替尼：奥西替尼的片剂或胶囊剂，在生物利用度方面几乎无差别。其平均稳态分布容积为986 L，提示药物在组织内有广泛分布，根据本品的理化性质，推测其血浆蛋白结合率较高。奥西替尼主要通过CYP3A4和CYP3A5代谢，有研究提示，奥西替尼与中、弱CYP3A诱导剂联用时，无需调整剂量[38]。

2.2 培美曲塞 EGFR20外显子插入突变的肺癌患者，常选用培美曲塞联合铂类药物的化疗方案。培美曲塞是抗代谢类抗肿瘤药，作用机制是对叶酸代谢途径的多靶点阻断，因此疗效高于其他抗叶酸类药物[39]。布洛芬可降低培美曲塞的清除率，但肾功能正常的患者可以联用。轻中度肾功能不全患者在接受培美曲塞给药前2 d、给药当天和给药后2 d中，应避免使用消除衰期短的NSAIDS。

2.3 波奇替尼 波奇替尼是一种口服生物可利用的小分子酪氨酸激酶抑制剂，在人体内主要代谢为M1和M2。M1代谢物是由CYP3A4酶代谢而成，M2是由CYP2D6酶代谢形成。HM781-36-M1/-M2具有药理活性，但M2的药效远强于M1。其对所有EGFR家族激酶均有作用(EGFR野生型、EGFR T790M、HER-2、HER-4)[40]。

3 小结与展望

EGFR20外显子插入突变作为最常见的罕见突变，与经典的EGFR敏感突变型的非小细胞肺癌的临床特征基本一致，均好发于年轻、不吸烟女性。但由于其恶性度高、样本量少且具有高度异质性，使该类型的突变成为非小细胞肺癌的EGFR基因突变靶向治疗亟待攻克的难题。根据现有的研究，针对现有的个案报道及临床研究，对EGFR20外显子插入突变的方案选择总结如下：(1)第1、2代EGFR-TKI治疗EGFR20外显子插入突变的总体客观缓解率较低，除一个特殊基因，即携带A763_764insFQEA的患者；(2)第3代口服、高效、不可逆的EGFR-TKI，即奥西替尼，在体外模型中对EGFR20外显子插入突变具有活性，但暂无相应的前瞻性的临床研究，现有的研究体现奥西替尼治疗EGFR20外显子插入突变显示出良好的治疗潜力；(3)EGFR单克隆抗体联合EGFR-TKI方案为临床提供一种可行的治疗思路，但据报道皮疹不良反应的发生率明显升高，因此，该联合方案是否对多数EGFR Ex20ins型NSCLC患者有效，目前仍无研究证据证实；(4)对晚期肺癌尤其是腺癌患者，培美曲塞是最常见的化疗方案，其他方案包括紫杉醇类、吉西他滨及依托泊苷等。根据患者的身体状况、评分情况、既往化疗历史等选择合适的化疗方案；(5)大部分关于EGFR20外显子插入突变的靶向治疗的临床研究正处于Ⅱ期阶段，可供选择药物有波奇替尼、TAK-788、JNJ-372等，现有数据显示该类药物对EGFR20ins具有良好的抑制活性，但对颅内转移病变控制不满意。因此出现脑转移患者，波齐替尼或TAK-788对颅内转移的控制能力有限。

在未来的研究中，我们期待更多关于EGFR20ins突变及耐药机制的信息的基础研究，更多针对EGFR20ins患者的前瞻性、多中心的大型临床研究，为该类突变患者的治疗提供更多的临床选择和治疗依据。