α1A肾上腺素受体阻滞剂在男性生殖系统的治疗进展

彭俊雄，孙伟，肖卫忠，张玉洪，陈勇（重庆市涪陵中心医院泌尿外科，重庆 408000）

α肾上腺素受体（αadrenergic receptor，α-AR）受交感神经支配，参与肾上腺素和去甲肾上腺素的许多生理和病理作用，α-AR 广泛分布于膀胱、前列腺、尿道，许多疾病的发生以及发展都与其密切相关。其作用机制是通过G 蛋白与多种第二信使系统偶联，主要是通过Gq/11 家族对百日咳毒素不敏感的G 蛋白与磷脂酶C 偶联[1]。所有α-AR 亚型的激活均通过磷脂酶C 形成肌醇三磷酸酯和二酰基甘油。α-AR 的激活可能引起磷脂酶A2刺激，并可能通过Gi/Go 在哺乳动物COS 细胞系中释放花生四烯酸，引起下游信号分子环磷酸腺苷水平变化[2]，参与相应的生理和病理事件[3]。

α-AR 功能调节早期是受体磷酸化[4]，有证据表明，G 蛋白偶联受体可以在不同的残基处被磷酸化，具体取决于表达它的细胞类型和诱导这种磷酸化的刺激，并且这种差异性的磷酸化可以导致明显的功能差异[5]。磷酸化主要由G 蛋白偶联受体激酶和蛋白激酶C 催化并发挥作用[3]。研究显示[6]，α-AR 的选择性调节可通过不同受体亚型选择性化合物与靶向别构位点结合。别构调节剂与受体的别构调节位点结合后，会使受体分子的构象发生改变，进而使受体的正性结合位点的构象发生改变，从而增强（正向别构调节剂）或减弱（负向别构调节剂）外源性激动剂或内源性神经递质与受体的亲和力和/或效力，从而调节生理功能。α-AR 可以分为3 种亚型：α1A、α1B、α1D。近年来，α-AR 阻滞剂对动脉和静脉的α1受体具有高选择性阻断作用，在治疗高血压和良性前列腺增生方面已经取得了显著疗效。其中选择性阻滞剂可减少非选择性α-AR 拮抗剂带来的不良反应，且效果较好，被广泛应用于男生殖系统疾病的治疗中[7]。

1 良性前列腺增生

良性前列腺增生（benign prostatic hyperplasia，BPH）是中老年男性中最常见的泌尿功能障碍的良性疾病，主要表现为前列腺间质和腺体成分的组织学增生、解剖学上的前列腺增大、下尿路为主的临床症状以及尿动力学上的膀胱出口梗阻[8]。其中α-AR 阻滞剂是临床治疗BPH 最常使用的药物，通过调节神经递质的释放阻滞分布在前列腺和膀胱颈部平滑肌表面的肾上腺素能受体，松弛平滑肌，达到缓解膀胱出口动力性梗阻的作用。可分为非选择性α受体阻滞剂（酚苄明、酚妥拉明）、选择性α1受体阻滞剂（多沙唑嗪、阿夫唑嗪、特拉唑嗪）和高选择性α1A受体阻滞剂（坦索罗辛、萘哌地尔）。

α1A-AR 阻滞剂能同时改善储尿期症状（如尿频、尿急、尿失禁及夜尿增多）和排尿期症状（如排尿踌躇、排尿困难及间断排尿），膀胱α1-AR 可能通过调节神经递质的释放来影响收缩反应[9]。有研究表明下尿路α-AR 主要由α1A-AR 调节乙酰胆碱的释放，从而改善下尿路储存症状[10]。可能所有的α-AR 亚型均参与了膀胱及前列腺的收缩调节[11]。α1A-AR 主要分布在前列腺包膜、前列腺尿道黏膜、膀胱三角区中，α1A-AR 阻滞剂作用于上述部位，放松平滑肌、减轻前列腺尿道压力，从而改善患者的排尿功能，缓解BPH 引起的膀胱出口梗阻症状。与安慰剂相比[12]，α1A-AR 阻滞剂使患者的IPSS 评分降低了30%～40%，最大尿流率增加了20%～25%。在开放试验中，IPSS评分提高了50%，最大尿流率提高了40%。长期的研究随访显示，α1A-AR 阻滞剂不会减少前列腺体积和血清前列腺特异性抗原水平，也不能预防急性尿潴留的发生。所以，有些患者仍需要进行手术治疗[13]。高选择性α1A-AR 阻滞剂可以降低心血管不良事件发生率，同时改善BPH 患者泌尿系统症状[14]。

据报道，在高血压大鼠和慢性膀胱缺血大鼠模型中，α1A-AR 阻滞剂可改善其中无膀胱出口梗阻大鼠的膀胱功能和膀胱血流量。尽管mRNA并不是相关功能蛋白的良好预测指标，但该结果支持α-AR 阻滞剂通过α-AR 增加膀胱血流量的假设[15-16]。西洛多辛可以改善膀胱血流量，并防止大鼠膀胱出口梗阻模型中排尿频率的增加[17]。坦洛新和西洛多辛是选择性的α1A受体阻滞剂，因为它们对α1A受体的选择性比对α1B受体的选择性高15 ～162 倍，对前列腺的选择性比对脾组织高20 ～280 倍[18]。因此，西洛多辛通过作用于高选择性α1A-AR 缓解尿道平滑肌张力，达到缓解膀胱出口动力性梗阻的作用。

李浩等[19]发现激动相关α1A-AR 可引起尿道内的压力及前列腺部位的张力升高，引起动力性梗阻，导致排尿困难等症状，坦索罗辛可以放松尿道平滑肌，减轻前列腺包膜张力，从而缓解排尿症状。罗凌坚等[20]发现与使用特拉唑嗪治疗BPH 相比，坦索罗辛在生活质量评分、前列腺症状评分和最大尿流率均得到显著改善。目前治疗BPH 首选手术方法为经尿道前列腺切除术，坦索罗辛联合索利那新可以显著降低术后血尿和泌尿系统症状的发生率。

2 勃起功能障碍

勃起功能障碍（erectile dysfunction，ED）是指无法实现或保持足够的阴茎勃起以获得令人满意的性生活，是一种在神经-内分泌及其他多种生物因子调节下的复杂生理活动[21]。α1A-AR 也广泛分布在阴茎海绵体和阴茎血管中，阴茎勃起的神经支配主要由交感神经和副交感神经组成，交感神经兴奋通过α1A-AR 传递，该受体通过调节阴茎海绵体中的血流，决定阴茎勃起时的坚挺程度；副交感神经刺激使阴茎海绵体平滑肌和血管平滑肌处于松弛状态，进入该部位的动脉血流增加，阴茎膨大而勃起。α1-AR 阻滞剂通过上述作用，使得海绵体内平滑肌松弛和动脉血管平滑肌舒张，血流量增加，达到阴茎勃起[22-23]。

候瑞鹏等[24]研究表明下尿路症状患者在诊断和治疗中必须评估其性功能，尤其是勃起功能状况。α1-AR 阻滞剂和5-磷酸二酯酶抑制剂是通过不同的作用机制联合作用于生殖器官，达到协同效果。晋连超等[25]研究表明坦索罗辛联合西地那非的组合对于轻度至中度下尿路症状和ED 患者是安全的，并且效果优于单药治疗。

3 早泄

早泄（premature ejaculation，PE）是临床上最常见的性功能障碍，其发病率明显高于ED，但其治疗效果不如ED。PE 具体病因不明确，其发病率并不受年龄因素的影响，不像ED 随年龄的增长发病率增高。早泄定义包括：① 短暂的射精潜伏时间；② 缺乏对射精时间的控制；③ 与射精功能障碍的相关困扰。

国内指南推荐α1-AR 阻滞剂治疗早泄，可能与其导致逆行射精有关，也可能与分布在输尿管、精囊的α1A-AR 被拮抗导致降低神经电刺激而引起射精异常有关[26]，一项关于药物治疗对BPH 患者射精功能影响的系统性回顾和meta 分析研究[27]显示α1A-AR 阻滞剂的疗效越强、使用时间越长，射精异常的发生率越高。目前一线α1-AR 阻滞剂应用中，使用坦索罗辛出现射精功能障碍的概率最大（为10%），其他α1-AR 阻滞剂为0%～1%，安慰剂为1%[28]。

4 男性节育

目前，避孕方法仍以女性避孕为主，而男性避孕措施有限，调查研究表明，若有安全、高效的男性避孕措施，大多数男性愿意承担避孕责任[29]。因此，高效、安全的男性避孕措施成为避孕领域的热点，但是仍未有安全有效的避孕药可用。男性避孕药物分为激素类和非激素类，通过作用于睾丸、附睾、精子动力、精子卵子融合以及拮抗配子等方面发挥避孕作用[30]。

α1-AR 也分布于人类精囊中，阻断α1-AR 可能抑制精囊和射精管平滑肌收缩，防止精子运输，达到避孕目的。α1-AR 介导输精管和精囊的收缩，这在射精中具有重要作用。α1-AR 介导泌尿生殖道的作用也很重要，缺乏α1-AR 的α1A-KO 小鼠的妊娠率降低了50%，并且α1-AR 的敲除会使小鼠妊娠率进一步降低，这主要是由于射精减少及输精管的收缩反应减弱导致功能障碍[31]。缺乏嘌呤能P2X1 受体的小鼠也是如此[32]，这表明正常输精管功能和射精都需要α1-AR 和嘌呤参与。

有研究发现坦索罗辛具有男性抗生育作用，坦索罗辛与男性射精异常呈剂量相关，0.4 g 坦索罗辛显著减少功能性精子的数量；0.8 g 坦索罗辛引起受试者的干燥射精，伴有短暂不良反应[33]。最初认为男性避孕是由于膀胱颈松弛导致逆行性射精引起的，但泌精障碍是主要原因。这些研究都为α1-AR 阻滞剂作为男性避孕药的应用提供线索，并且停药7 d 后精液量恢复至基线水平或高于基线水平，所以其对排精功能抑制是可逆的[34]。

α1-AR 阻滞剂常见药物不良反应包括头晕、头痛、无力、困倦、体位性低血压、逆行性射精等，其中体位性低血压是最常见的症状，且更容易发生在老年及高血压患者中。

5 展望

α1A-AR 因其高选择性、稳定的药代动力学、安全性高、长期服用毒副作用相对较小，可为男性泌尿生殖道药物治疗提供新的思路和选择。