PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗致免疫相关性肺炎1例

李小东，孙桢，李鹏，王芳，许静语（.淮北市人民医院药学部，安徽 淮北 5000；.淮北市人民医院肿瘤内科，安徽 淮北 5000；.濉溪县医院，安徽 淮北 5000）

1 病例资料

患者，女，49 岁，身高167 cm，体质量75 kg，BMI 26.9 kg·m－2。于2年前体检发现纵膈占位，2018年8月15日于外院全麻下行“左经胸左上肺叶切除术”。术后病理：浸润性腺癌，支气管切缘及淋巴结均见癌转移。2018年9月28日起行培美曲塞＋顺铂化疗2 周期，11月5日并给予局部放疗，2019年1月23日行培美曲塞＋顺铂化疗1 周期。2月25日腹部MRI 提示肝脏多发转移，基因检测提示EGFR exon21 L858突变，口服吉非替尼（250 mg qd）靶向治疗，10月15日腹部MRI 示病情进展，考虑吉非替尼耐药。10月23日基因检测：外显子20 T790M未检测到突变，停止吉非替尼靶向治疗，外院给予卡瑞利珠单抗＋培美曲塞＋顺铂化疗2 周期（具体剂量不详），卡瑞利珠单抗＋多西他赛＋顺铂化疗2 周期（具体剂量不详）治疗。2020年1月3日，因“头痛、头晕”行MRI 检查，考虑脑转移，3月7日起在本院给予（卡瑞利珠单抗200 mg d1 ＋贝伐珠单抗400 mg d2，q21 d）治疗3 周期并联合脑转移灶放疗。

6月7日患者为求复查及继续治疗就诊于本院肿瘤内科，患者既往高血压史20 余年，规律服药，否认食物及药物过敏史，否认吸烟饮酒史。患者入院时，血压102/67 mmHg（1 mmHg ＝133.2 Pa），呼吸18 次·min－1，脉搏86 次·min－1，体温36.7℃；查体：全腹柔软，无压痛，无反跳痛。于6月10日8：32 给予注射用卡瑞利珠单抗（苏州盛迪亚生物医药有限公司，批号：202003010，规格：200 mg）200 mg ＋0.9%氯化钠注射液100 mL ivgtt，6月11日8：18 给予贝伐珠单抗注射液（Roche Pharma Switzerland Ltd，批号：H0213B03，规格：100 mg）400 mg＋0.9%氯化钠注射液250 mL ivgtt。6月12日患者主诉咳嗽、胸闷、呼吸困难、无发热，辅助检查：头颅MRI 显示右侧顶枕叶异常信号，胸部CT 显示两肺可见多发斑片状模糊密度影（见图1A），白细胞（WBC）6.71×109·L－1，中性粒细胞计数5.13×109·L－1、淋巴细胞计数0.8×109·L－1↓，癌胚抗原5.99 μg·mL－1↑，D-二聚体0.36 μg·mL－1。临床药师结合相关病史、治疗史和文献资料考虑免疫相关性肺炎（CIP），建议临床暂停卡瑞利珠单抗免疫治疗，并给予激素应用。临床医师采纳并暂停免疫治疗，给予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠（国药集团容生制药有限公司，批号：19102305，规格：40 mg）80 mg 静脉滴注抗免疫治疗，每日一次，冲击治疗3 d。6月15日患者主诉咳嗽、胸闷、呼吸困难较前好转，提示治疗有效，减量为每日70 mg 冲击治疗4 d，6月18日复查胸部CT 显示两肺可见多发斑片状模糊密度影，与治疗前比较部分稍吸收（见图1B），6月23日好转出院，继续口服醋酸泼尼松片（浙江仙琚制药股份有限公司，批号：200323，规格：5 mg）。患者主要治疗药物见表1。

图1 患者治疗前后胸部CT 影像图

2 讨论

本例患者为中年女性，肺癌术后肝转移两年，头痛、头晕5月余，无药物过敏史，入院后辅助检查，无免疫和靶向治疗禁忌证。此患者自使用PD-1 抑制剂卡瑞利珠单抗免疫治疗起，在第8 周期用药后第3日发生胸闷，经CT 检查显示两肺炎症。根据国家药品不良反应监测中心采用的药品不良反应关联性评价方法评判：① 卡瑞利珠单抗的用药时间与患者肺炎的发生时间顺序合理。查阅卡瑞利珠单抗药品说明书提示发生中位时间为1.7 个月（范围：0.0 ～9.7 个月），国外研究显示PD-1 抑制剂发生CIP 的中位时间2.8 个月（范围：9 d ～19.2 个月）[1]。该患者CIP 发生时间为首次用药7.6 个月后与文献报道基本相符；② 该患者停药后肺炎症状持续存在可能和机体免疫状态有关，给予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠静脉滴注抗免疫冲击治疗7 d 后好转；③ 患者停药后未再次使用卡瑞利珠单抗；④ 患者使用免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗引起肺炎的原因可能为CIP或感染性肺炎。CIP 患者的临床表现最常见的症状为呼吸困难、活动耐量下降、咳嗽，也可出现发热、胸痛等。如有发热症状，或CIP 期间出现发热，需要排除感染性肺炎的可能[2]，该患者住院期间体温正常。部分CIP 患者肺部无明显异常，部分合并感染或心功能不全者可出现湿性啰音，少数患者可出现哮鸣音，晚期可出现间质性肺疾病的相似体征[2]，该患者体格检查左肺呼吸音稍低，未闻及干湿性啰音。CIP 患者白细胞、中性粒细胞、淋巴细胞计数无明显特异性改变，C 反应蛋白、血沉通常正常或升高[2]，该患者白细胞和中性粒细胞计数正常，淋巴细胞计数略低。目前无特异性的病理诊断确诊是否为CIP，综合以上临床表现、体格检查、实验室检查判断，可以排除感染性肺炎；⑤ 该患者发生肺炎时吉非替尼已停用8 个月，故该反应与吉非替尼不存在关联性；该患者已排除感染性肺炎且糖皮质激素治疗有效故诊断为CIP，查阅贝伐珠单抗注射液说明书和相关文献[3]无引起CIP 的记录或报道，查阅住院期间其他治疗药物说明书或相关文献均无引起CIP 的记录。经分析该患者使用卡瑞利珠单抗与其发生的肺炎症状的关联性为“很可能”。

表1 患者住院期间治疗药物

根据中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南分级标准[4]评价该患者评级为2 级，但CIP 病情进展迅速，即便诊断为2 级也应密切关注及时处理，避免向更高等级的CIP 进展[2]。文献报道[5-7]通过停药和免疫抑制治疗，超过85%的患者可以缓解或治愈，10%～15%的患者使用激素治疗不能缓解，35%的患者致死原因为CIP，联合治疗较单药治疗引起的CIP 恢复时间更长。相关指南[4，8]推荐1 级CIP 患者如无影像学改变可考虑继续治疗并密切随访，明确诊断为2 级及以上的CIP 患者可静脉滴注甲基泼尼松龙1 ～2 mg/（kg·d），治疗2 ～3 d 后，如症状改善应在4 ～6 周内按照每周5 ～10 mg 逐步减少激素使用量；如症状无改善，可考虑静脉滴注英夫利昔单抗或吗啡麦考酚或静脉注射免疫球蛋白。如感染不能完全排除，应考虑经验性抗感染治疗。对于连续使用甲基泼尼松龙疗程≥4 周且剂量超过20 mg 或等效剂量药物的患者，应考虑肺孢子菌肺炎可能，并使用抗菌药物预防。长期使用糖皮质激素需补充钙和维生素D。使用糖皮质激素治疗时，还应使用质子泵抑制剂预防胃肠道反应[4]。2 级CIP 患者需暂停ICIs，经治疗临床症状和影像学缓解至1 级以下时可在评估后恢复免疫治疗，3 级及以上CIP 患者永久停用ICIs[4]。

ICIs 治疗是继化疗及靶向治疗后晚期恶性肿瘤的新的治疗方法，其免疫相关不良事件（irAEs）发生机制尚不明确，可能与超敏反应、微环境稳态破坏和脱靶毒性等原因有关，ICIs 可能异常增强自身正常的免疫反应，导致免疫耐受失衡，因此，应重视和早期识别免疫治疗中的irAEs[9-11]。建议临床在使用免疫疗法时，密切监测其不良反应相关指标，发现问题及时采取合适的干预措施，确保安全、合理、经济、适宜地使用该类药物[12-13]。