1例卡培他滨与苯妥英钠相互作用致乳腺癌合并癫痫患者小脑功能障碍的病例分析

柯洪琴，陈璿英，王启斌（.十堰市太和医院药学部（湖北医药学院附属医院），湖北 十堰 44000；.南昌大学第一附属医院药剂科，南昌 330006）

苯妥英钠作为一种传统抗癫痫药物（AEDs），因价格低、疗效佳、易获取，目前仍在基层医院广泛用于癫痫治疗。因其具有饱和性药代动力学特点，治疗窗窄，患者用药过程中容易发生血药浓度过高引起毒性反应。当合并癫痫的恶性肿瘤患者使用卡培他滨化疗时，卡培他滨与苯妥英钠的相互作用可能导致后者血药浓度升高甚至出现重度中毒的情况[1-3]。临床药师就1 例乳腺癌合并癫痫患者化疗期间出现苯妥英钠中毒的病例，运用药学思维进行分析，为临床合理用药提供参考。

1 病例摘要

患者，女，64 岁，体质量48 kg，体表面积1.45 m2，ECOG 评分2 分。既往癫痫病史30 余年，间断发作，口服卡马西平、丙戊酸钠等药物，癫痫控制欠佳，1年前开始规律服用苯妥英钠（0.1 g tid po），癫痫未再发作。2019年4月9日因“左侧乳腺癌术后4年余，头晕、四肢乏力、行走不稳3 d”入院。患者2015年2月确诊为左乳浸润性导管癌，WHOⅡ级，雌激素受体（ER）（＋＋＋），孕激素受体（PR）（＋＋＋），cerbB-2（－）。先后行左乳腺癌改良根治术、辅助化疗和内分泌治疗，定期复查病情稳定。2019年1月31日患者出现肝内、腰椎多发转移，停内分泌治疗，2月7日开始行TX 方案（紫杉醇脂质体d1 ＋卡培他滨d1 ～14，q21 d）化疗3 周期，过程顺利。期间疗效评价部分缓解。3 d 前，患者出现头晕、四肢乏力、行走不稳，卧床休息后缓解不明显。化疗间歇期入院行后续治疗。

体格检查：体温36.6℃，呼吸18 次·min－1，血 压123/74 mmHg（1 mmHg ＝133.2 Pa），心 率78 次·min－1。ECOG 评分 2 分，NRS 评 分0 分。双侧眼球可见水平眼震，指鼻试验、跟膝胫试验不稳准，双侧病理征可疑阳性，其余体检无异常。入院诊断：乳腺癌Ⅳ期；癫痫。治疗经过：入院后完善相关检查，血常规正常；血生化：白蛋白33.6 g·L－1↓，余正常。头颅MRI 示双侧基底节、放射冠及半卵圆中心区多发腔梗。颈部血管超声未见异常。经颅多普勒示前后循环各支血流速度减慢，频谱图形态未见明显异常。入院当日给予苯妥英钠0.1 g po tid 抗癫痫治疗。入院第3日行注射用紫杉醇脂质体210 mg ivgtt once，卡培他滨片1.5 g po bid 化疗。入院第5日患者全身乏力、头晕较前加重，无法下床站立，出现视物模糊、言语不清。复查血常规：白细胞（WBC）2.24 G·L－1↓，中性粒细胞（Neu）1.04 G·L－1↓，血红蛋白（HGB）114.0 g·L－1↓，血小板（PLT）152.0 G·L－1。血生化：谷丙转氨酶（ALT）22 U·L－1，谷草转氨酶（AST）26 U·L－1，碱性磷酸酶（ALP）128 U·L－1↑，乳酸脱氢酶（LDH）246 U·L－1↑，肌酐清除率（Cr）72.6 μmol·L－1，白蛋白（Alb）32.8 g·L－1↓。临床药师建议暂时停用苯妥英钠和卡培他滨，监测苯妥英钠血药浓度，医师采纳。入院第6日返回苯妥英钠血药浓度36.8 mg·L－1↑，立即给予5%碳酸氢钠溶液、5% 葡萄糖注射液、维生素C 注射液和呋塞米注射液支持治疗。入院第9日，患者头晕、乏力明显好转，说话正常，视物清晰。查体：指鼻试验、跟膝胫试验稳准，双侧病理征阴性。医师采纳临床药师建议，继续口服卡培他滨片1.5 g po bid 化疗，换用左乙拉西坦片 0.5 g po bid 抗癫痫治疗。入院第10日，给予伊班膦酸钠注射液4 mg ivgtt once 治疗骨转移。入院第12日，患者出院，院外继续口服左乙拉西坦片和卡培他滨片。临床药师跟踪随访2 个月，患者癫痫控制可。共行TX 方案化疗6 周期，后行卡培他滨1.5 g po bid 维持化疗，病情稳定。

2 分析与讨论

2.1 患者小脑功能障碍与苯妥英钠相关性分析

该患者入院第5日出现全身乏力、头晕较前加重、无法下床站立、视物模糊、言语不清等症状。临床药师仔细问诊，结合患者症状及相关检查结果，排除患者本身神经系统疾病、其他病理生理及食物的影响。

小脑前庭功能受损是苯妥英钠剂量相关性不良反应，常见眩晕、共济失调、眼球震颤、语言不清和意识模糊等，严重程度多与苯妥英钠浓度成正相关[4]。患者苯妥英钠血药浓度升高（36.8 mg·L－1），远超过中毒浓度（20 mg·L－1）[5]，并且出现头晕、眼球震颤、行走不稳、视物模糊、言语不清等症状，符合苯妥英钠的剂量相关性不良反应。采用诺氏评估量表[6]进行因果关系评价，该患者神经系统症状与苯妥英钠相关性评分5 分（很可能有关）。具体评分见表1。

表1 药品不良反应诺氏评估量表

2.2 患者苯妥英钠中毒原因分析及解救

患者服用苯妥英钠一年余，癫痫控制可，未出现严重不良反应。4 个月前开始行紫杉醇脂质体联合卡培他滨抗肿瘤治疗，并行伊班膦酸抗骨转移治疗。调整用药后，未曾监测过苯妥英钠血药浓度。现出现苯妥英钠中毒，主要考虑为卡培他滨和苯妥英钠的药物相互作用所致。氟尿嘧啶类抗肿瘤药物与苯妥英钠合用存在复杂的相互作用，可导致苯妥英钠血药浓度升高至36 ～40 mg·L－1，且多发生在卡培他滨用药3周期后[1-3，7-8]。卡培他滨说明书也明确提到其与苯妥英同时服用会增加苯妥英的血药浓度。该患者发生不良相互作用的可能原因为：苯妥英钠血浆蛋白结合率高，约90%～93%，患者年龄大、入院时白蛋白水平偏低，导致游离苯妥英钠浓度升高；苯妥英钠在体内主要经CYP2C9 羟基化代谢失活，卡培他滨进入体内选择性转化为氟尿嘧啶，可抑制CYP450 同工酶的合成，下调CYP2C9 酶的数量和活性[9]；还可降低体内叶酸水平[8]，抑制羟基化代谢过程，使CYP2C9 酶代谢苯妥英钠能力下降。

根据苯妥英钠中毒分级救治原则[10]，血药浓度介于30 ～50 mg·L－1，停用苯妥用钠1 ～2 d，予以碱化尿液、利尿等支持治疗，血药浓度可降至正常范围。该患者停药后，予5%碳酸氢钠注射液、10%葡萄糖注射液、维生素C 注射液静脉滴注，3 d 后中毒症状基本消失。

2.3 患者后期治疗方案调整

因患者苯妥英钠中毒考虑为卡培他滨和苯妥英钠的不良相互作用，一方面可加强血药浓度监测，根据血药浓度测定结果及时调整苯妥英钠剂量；另一方面可使用其他抗肿瘤药物或抗癫痫药物。

从癫痫治疗角度考虑，根据分级救治原则[10]，待患者苯妥英钠的血药浓度恢复正常范围即可恢复用药，调整苯妥英钠剂量至原剂量的2/3，后续根据血药浓度监测结果及时调整剂量，也可换用其他抗癫痫药物。但需考虑卡培他滨对苯妥英钠羟基化代谢的抑制程度与其日剂量的正相关性[8]，以及苯妥英钠作为肝酶诱导剂会影响紫杉醇代谢，从而降低抗肿瘤治疗效果[11]。从肿瘤治疗角度考虑，患者乳腺癌综合治疗后进展，肝脏、椎体多发转移，可选择的抗肿瘤治疗方案有限，该患者参考CSCO 《乳腺癌诊疗指南》（2019）[12]选择TX 方案一线化疗，化疗 2 周期后疗效评价部分缓解。从治疗获益考虑，建议继续原方案化疗。故临床药师建议继续行TX 方案抗肿瘤治疗，治疗期间停用苯妥英钠，换用其他抗癫痫药物，医师接受药师建议。

关于抗癫痫药物选择，丙戊酸钠、卡马西平、奥卡西平、拉莫三嗪或左乙拉西坦均为癫痫大发作的一线推荐用药[5]。患者既往使用卡马西平、丙戊酸钠治疗，癫痫控制欠佳，且卡马西平为酶诱导型AEDs，易发生药物相互作用。左乙拉西坦口服生物度高、几乎不与血浆蛋白结合、对CYP450 酶无影响、不是多药耐药蛋白底物、不良反应少。综合考虑患者治疗情况、安全性和耐受性，临床药师建议患者口服左乙拉西坦抗癫痫治疗。医师接受药师建议，给予患者左乙拉西坦0.5 g po bid，患者癫痫控制可。随访2月余，患者癫痫未再发作，抗肿瘤治疗疗效评价为病情稳定。

3 小结

卡培他滨导致的苯妥英钠中毒与其日剂量密切相关，且多发生在卡培他滨化疗数周期后，临床上容易被忽视。因此，在行卡培他滨化疗过程中，密切监测苯妥英钠血药浓度显得尤为重要。若不具备血药浓度监测条件，应结合患者症状及早、正确地识别苯妥英钠中毒，或化疗期间避免氟尿嘧啶类药物与苯妥英钠联用。

本例患者行卡培他滨化疗3 周期后出现小脑功能障碍，临床药师首先从患者自身因素及药物相关因素综合分析，考虑为卡培他滨导致的苯妥英钠中毒，通过查阅文献，分析中毒原因，最终为患者制订了个体化的抗癫痫和抗肿瘤治疗方案，疗效满意。