广西HIV感染儿童乙肝疫苗基础免疫情况回顾性调查分析*

鲁鸿燕，梁江明，陆春燕，韦利玲

（广西壮族自治区疾病预防控制中心，南宁 530028）

广西儿童HIV发病率高于全国平均水平，截至2016年6月30日，广西接受抗病毒治疗年龄＜15岁的人获得性免疫缺陷病毒/艾滋病（HIV/AID）病人约707人[1]，约占全国治疗人数的1/10。广西同时是我国乙肝的高发地区，2006年全国乙肝血清流行病学调查发现1～59岁人群乙肝表面抗原（HBsAg）阳性率为7.18%,其中1～4 岁儿童HBsAg 阳性率0.96%[2]，HIV感染者与健康人群相比乙型肝炎感染概率高[3]。国外研究显示，HIV 感染儿童因免疫受损，接种疫苗后保护性抗体产生的速度、水平较正常儿童低且下降较快，疫苗保护作用降低[4-5]。国内针对HIV 感染儿童乙肝疫苗接种效果的研究较少。本调查通过对到广西壮族自治区疾病预防控制中心（广西CDC）艾滋病门诊首诊的HIV 感染儿童乙肝疫苗基础免疫情况进行回顾性调查、统计分析，了解HIV感染儿童乙肝疫苗基础免疫的情况。

1 对象与方法

1.1 调查对象

2007—2018年到广西CDC 艾滋病门诊首诊的0～15岁未进行HIV高效抗逆转录病毒疗法（HARRT）治疗的HIV 感染儿童347例，就诊时进行过HBsAg及乙肝表面抗原（HBsAb）等乙肝免疫标志物的检测。其中男185例（53.3%），女162例（46.7%），0～5岁170例（48.99%），≥5 岁177例（51.0%），母婴传播为主为334例（96.3%），CD4+T 淋巴细胞计数＜200 cell/μL 95例(27.37%)，≥500 cell/μL 164例(48.13%)，WHO 分期中晚期（Ⅲ、Ⅳ期）78例(22.47%)，营养不良患者200例（57.6%），HIV病毒载量（HIV RNA）中位数1×106copies/mL。

1.2 研究方法

1.2.1 通过查阅患儿就诊病历，收集队列中儿童的人口学信息，根据WHO 艾滋病临床分期标准对患儿疾病状态进行分期，根据参考文献对儿童营养状况进行评估[6-7]，将身高、体重标准差低于-2SD 以下者定义为营养不良，并查阅患儿的预防接种证等资料，了解患儿的一般情况、营养状况、HIV 感染情况及乙肝疫苗基础免疫的情况。

1.2.2 接种乙肝疫苗是阻断乙肝传播的有效手段，HBsAb 是反映接种乙肝疫苗后是否获得免疫的一个重要指标[8]，在查阅病历时收集队列中儿童的基线HBsAg，对HBsAg 检测结果进行分析，以HBsAg＜10 IU/mL 且HBsAb≥10 mIU/mL（HBsAb 阳性）作为乙肝接种有效的标准，分析患儿的乙肝疫苗基础免疫效果及影响因素。

1.3 统计学方法

采用SPSS 20.0 软件对数据进行统计分析，计数资料以百分率（%）或构成比表示，组间比较采用卡方检验或Fisher 确切概率法；采用spearman 相关系数进行差异性检及相关分析。通过共线性诊断分析排除存在共线性问题的因素后，对不存在共线性问题的变量进行多因素分析，采用多元逐步回归分析，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 乙肝疫苗接种情况

347例HIV感染儿童按照国家免疫程序大部分在出生时接种乙肝疫苗。就诊时调查发现乙肝疫苗接种率为89.3%（310/347），HBsAg 阳性者7例（2%），HBsAb阳性率为37.2%(129/347)，完成3针接种的比例为72.6%（252/347）。

2.2 HBsAg阳性率的影响因素分析

以HBsAg≥1 IU/mL 为阳性是乙型肝炎病毒感染的标志之一。研究对象中HBsAg 阳性的病例数为7例（2%)，其中6例曾接种乙肝疫苗，1例未接种。7例HBsAg 阳性的患儿中，CD4+＜200 cell/μL者5例（71.4%），CD4+≥500 cell/μL 者2例（28.6%）。CD4+在HBsAg阳性和阴性人群中的分布比较，差异有统计学意义（P＜0.05），CD4+＜200 cell/μL HBsAg阳性的比例高于CD4+≥200 cell/μL患儿，见表1。

表1 HBsAg阳性率的影响因素分析 n(%)

2.3 HBsAb阳性相关因素分析

将HBsAb≥10 mIU/mL 作为阳性标准，结果显示，年龄＜5 岁和≥5 岁及各WHO 分期之间HBsAb阳性率比较，差异有统计学意义（P＜0.05），且与HBsAb 阳性率呈负相关关系，年龄≥5及WHO处于中晚期（Ⅲ、Ⅳ期）的患者阳性率明显低于＜5 岁及WHO 早期（Ⅰ、Ⅱ期）患者。不同分组的CD4+、CD8+和CD4+% HIV 感染儿童的HBsAb 阳性率比较，差异有统计学意义（P＜0.05），CD4+≥500 cell/μL、CD8≥1 000 cell/μL和CD4%≥15%，HBsAb阳性率高，见表2。

表2 影响HBsAb阳性率的单因素分析 n(%)

spearman 相关性分析结果显示，HIV 感染儿童的HBsAb检测年龄、WHO分级与HBsAb 阳性率呈负相关关系（P＜0.05），而CD4+、CD8+和CD4+%与HBsAb阳性率呈正相关关系（P＜0.05），见表3。

2.4 影响HBsAb阳性结果的多因素分析。

进一步进行多因素分析，结果显示，CD4+是HBsAb阳性的一个保护因素(P＜0.05)，见表4。

表3 各种因素与HBsAb 阳性率的Spearman 相关性分析

表4 HBsAb阳性影响因素多元逐步回归分析结果

3 讨论

本研究对347例0～15 岁HIV 感染儿童抗病毒治疗前的信息进行分析，结果显示，母婴传播为主334例（96.3%）；CD4+＜200 cell/μL 95例(27.37%)，200～500 cell/μL 88例(25.36%)，≥500 cell/μL 164例(48.13%)；WHO分期中Ⅲ、Ⅳ期78例(22.47%)，营养不良患者200例（57.6%），这些特征与国内一项研究结果相似[9]。虽然儿童在未接受HARRT 的情况下长期存活，但缺乏药物对HIV RNA 的有效抑制，本研究中低CD4+及WHO 中晚期患者比例高，免疫力低下所导致的各种机会性感染、急性感染会使体重减轻，长期慢性疾病则会影响身高、体重的增长，最终导致其免疫系统、生长发育及营养状态受到严重影响。

本调查结果显示，HIV 儿童乙肝疫苗接种率为89.3%，与国内另一项针对某地区的148例HIV感染者各类疫苗接种情况（77.7%）的调查结果相似[10]，均远低于全国水平（≥97%）[11]。分析其原因，除了受HIV影响，家庭无接种条件和医生告知不能接种外，患儿家庭对疫苗副作用的担忧、对个人HIV感染信息暴露的担心及国内没有权威的的指南为HIV 感染儿童提供个体化的疫苗接种建议等，均可能是影响疫苗接种率的原因。

HBsAg阳性是乙型肝炎病毒感染的标志之一，本研究中HIV 感染儿童HBsAg 阳性率为2%，高于健康儿童（0.09%）[12]。Mbangiwwa 等［13］研究也发现，HIV阳性人群的慢性HBV感染率明显高于HIV阴性人群。我国的多项多中心研究显示，HIV 成人HBV 感染率为8.7%～12.5%，相对于HIV 单独感染者，HIV/HBV 合并感染者的免疫抑制程度更加强烈，对急性HBV 感染清除率更少，HIV 感染发展成为慢性感染的概率更加高[14-17]。本研究中，HIV儿童HBsAg 阳性率为2%，低于HIV 成人。一些研究表明，HBeAg患病率与年龄呈负相关关系[18]。我国从1992年开始将乙肝疫苗纳入计划免疫管理，要求所有新生儿接种乙肝疫苗，虽然现在疫苗在新生儿和儿童中的覆盖率高，但在成人中的覆盖率仍然处于较低水平［19］。因此，考虑本研究中HIV 儿童的HBsAg 阳性率低于HIV 成人，与成人乙肝疫苗接种率低有关系。

本调查结果显示，HIV 儿童乙肝疫苗接种后HBsAb阳性率低，为37.5%(129/347)，远远低于正常儿童(84.83%)[12]，分析结果均显示年龄及WHO分期与HBsAb 阳性率呈负相关关系（P＜0.05），年龄大、WHO分期晚，HBsAb阳性率低；年龄＜5及WHO分期处于Ⅰ期，阳性率明显高于其他组别。一项国外研究显示，HIV 感染儿童因免疫受损，接种疫苗后HBsAb产生的速度、滴度较非HIV感染儿童低且下降较快，疫苗保护作用降低[20]；多项研究表明，HIV感染者成功接种乙肝疫苗后，保护性抗体滴度可能会随着时间的推移而降低，而抑制HIV RNA可以提高HBsAb滴度的持久性［21-22］。本研究中患者均未进行抗病毒治疗，HIV RNA 高（中位数1×106copies/mL），随着年龄增加，虽然大部分儿童出生时成功的注射了乙肝疫苗，但是产生的抗体滴度会随着年龄增加逐渐降低，HBsAb 阳性率随之降低。CD4+、CD8+和CD4+% 与HIV 感染儿童的HBsAb 阳性率呈正相关关系（P＜0.05），CD4+≥500 cell/μL、CD8+≥1 000 cell/μL 和CD4+%≥15%，HBsAb 阳性率高，CD4+是HBsAb阳性的一个保护因素（P＜0.05）。国外两项针对HIV 儿童乙肝疫苗接种免疫效果的研究中发现，低CD4+水平是乙肝疫苗免疫失败的主要预测因子，CD4+水平与HBsAb的滴度呈弱线性正相关关系[23-24]。一个国外的研究发现，HIV感染者接种乙肝疫苗后，体内发生的细胞免疫主要由CD8+细胞介导，CD8+的计数与乙肝疫苗免疫反应有关[25]。以上研究结论与本文结论相似。

综上所述，乙肝疫苗是遏制乙肝传播最有效手段，虽然大部分HIV 儿童在出生时接种了乙肝疫苗，但由于HIV感染、免疫系统受损等原因，导致对乙肝疫苗的免疫效果差，即使出生时成功接种了乙肝疫苗，随着年龄增加抗体滴度及HBsAb阳性率会逐渐降低。有指南推荐给没有乙肝病毒感染的HIV儿童接种乙肝疫苗，在疫苗接种后1～2 个月进行HBsAb 检测，如果HBsAb＜10 mIU/mL，且没有进行HIV HARRT 治疗的，应给予抗病治疗，抑制HIV RNA后再重新接种乙肝疫苗，或者给予更优化的乙肝疫苗接种方案增加免疫效果[26]，以达到有效的免疫效果。