丁苯酞软胶囊联合替格瑞洛治疗老年急性脑梗死伴氯吡格雷抵抗的疗效

陈萍 姚玉龙 (六盘水市人民医院，贵州 六盘水 553001)

急性脑梗死(ACI)患者入院后以溶栓治疗为主，可及时改善患者脑部供血，减轻神经功能损伤〔1〕。但ACI患者溶栓治疗后，神经功能损伤未能恢复，并有ACI复发风险，尤其是对于老年ACI患者，若ACI复发，可造成持续性神经功能损伤，故溶栓后仍需为患者给予抗血小板药物治疗〔2〕。氯吡格雷是常用抗血小板药物，但研究指出，部分患者对氯吡格雷治疗存在低反应，称为氯吡格雷抵抗(CR)〔3〕。临床对于ACI伴CR的患者，应选取更为有效的抗血小板聚集药物。替格瑞洛具有强效抗血小板聚集功能，已逐渐应用于ACI伴CR患者治疗中，证实可有效控制血小板聚集率〔4〕。但单独采用替格瑞洛难以改善患者脑部缺血区灌注，临床疗效有限。丁苯酞是新型抗血小板聚集药物，具有抗血小板聚集、减少自由基生成等多种功能，有助于及时控制患者神经功能损伤进一步发展〔5〕。本研究旨在探讨丁苯酞软胶囊联合替格瑞洛在ACI伴CR患者治疗中的应用价值。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取六盘水市人民医院2018年1月至2020年1月收治的78例老年ACI伴CR患者，采用随机数字表法分为对照组和观察组各39例。对照组男24例，女15例；年龄60～74岁，平均(67.28±2.69)岁；发病至入院时间1～6 h，平均(3.54±0.61)h；梗死部位：脑干5例，小脑15例，基底节区16例，其他部位3例。观察组男26例，女13例；年龄60～72岁，平均(67.71±2.38)岁；发病至入院时间1～5 h，平均(3.23±0.47)h；梗死部位：脑干4例，小脑16例，基底节区15例，其他部位4例。两组一般资料差异无统计学意义(P>0.05)，有可对比性。

1.2入选标准 纳入标准：①符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》〔6〕中有关ACI的诊断标准；②均为初次发病；③均为单部位梗死；④溶栓治疗后血压水平<180/100 mmHg；⑤100×109/L<血小板计数<450×109/L；⑥行血小板聚集试验(PAgT)，采用5 μmol/L氯吡格雷，4 h内对二磷酸腺苷诱导的血小板聚集抑制率<10%；⑦患者及家属知情同意。排除标准：①合并心肌梗死者；②合并颅内肿瘤；③合并头部外伤；④合并颅内手术史；⑤合并急性或慢性血液系统疾病；⑥行CT检查可见颅内低密度病灶；⑦对本研究药物有过敏反应。

1.3溶栓治疗 两组均实施溶栓治疗，采用磁共振成像(MRI)及CT检查明确颅内血栓位置，经微导丝引导，于目标血管置入导管，再置入微导管，将5～10 mg注射用阿替普酶(Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG，批准文号：S20160054，规格：20 mg/支)与20 ml生理盐水充分混合，缓慢注入目标血管，随后根据患者病情决定是否继续输注注射用阿替普酶。两组均于溶栓治疗后24 h时开始实施抗血小板聚集治疗。

1.4抗血小板聚集治疗 对照组使用替格瑞洛片(AstraZeneca AB，批准文号：H20171079、20181201，规格：90 mg/片)口服，90 mg/次，2次/d。观察组使用替格瑞洛片口服，用法及用量同对照组，并联合使用丁苯酞软胶囊(石药集团恩必普药业有限公司，生产批号20171104、20190103，规格：0.1 g/粒)口服，0.2 g/次，3次/d。两组均连续治疗14 d。

1.5评价指标 分别于治疗前、治疗14 d时，对比两组治疗情况，(1)血小板聚集率：采集患者空腹静脉血3 ml，1 000 r/min离心10 min，取血浆。使用普利生血凝仪(LBY-NJ4型)检测血小板聚集率，选取二磷酸腺苷为诱导剂，检测方法选用比浊法。(2)日常生活能力及神经功能：采用Barthel指数(BI)〔7〕评估患者日常生活能力，总分0～100分，分值越高提示患者日常生活能力越好；采用美国国立卫生研究院脑卒中量表(NIHSS)〔8〕评估患者神经功能，总分0～42分，分值越高提示患者神经功能越差。(3)氧化应激指标：采集患者空腹肘静脉血3 ml，3 500 r/min离心10 min取上层血清，使用上海语纯生物科技有限公司提供的试剂盒检测血清丙二醛(MDA)及超氧化物歧化酶(SOD)水平，检测方法为酶联免疫吸附试验。(4)治疗期间不良反应：挫伤、呼吸困难、鼻出血、恶心、腹部不适。以患者主诉评估。

1.6统计学方法 采用SPSS24.0软件进行Shapiro-Wilk正态性检验、t检验、χ2检验。

2 结 果

2.1两组治疗前后血小板聚集率比较 治疗前，观察组和对照组血小板聚集率〔(59.27±6.41)%、(58.69±7.02)%〕比较差异无统计学意义(t=0.381，P=0.704)；治疗14 d时，两组血小板聚集率均较治疗前降低(t=65.450、28.711，均P<0.001)，且观察组〔(48.58±5.39)%〕低于对照组〔(51.38±5.43)%〕，差异有统计学意义(t=2.286,P=0.025)。

2.2两组治疗前后日常生活能力及神经功能比较 治疗前，两组BI及NIHSS评分差异无统计学意义(P>0.05)；治疗14 d时，两组BI评分均较治疗前升高，且观察组高于对照组，两组NIHSS评分均较治疗前降低，且观察组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05，P<0.001)。见表1。

表1 两组日常生活能力及神经功能比较分,n=39)

2.3两组治疗前后氧化应激指标比较 治疗前，两组MDA及SOD水平差异无统计学意义(P>0.05)；治疗14 d时，两组MDA水平较治疗前降低，且观察组低于对照组，两组SOD水平较治疗前升高，且观察组高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05，P<0.001)。见表2。

表2 两组氧化应激指标比较

2.4不良反应 两组治疗期间均无不良反应发生。

3 讨 论

ACI发病的主要因素为血小板激活、血栓形成、堵塞脑血管，经临床溶栓治疗后，患者脑部供血动脉得到疏通，组织血供在短时间内恢复，病死风险降低。但治疗后脑部供血动脉仍有血栓形成风险，可导致ACI复发，并有多种心脑血管不良事件发生，增加患者神经功能损伤，不利于病情康复〔9,10〕。

针对ACI患者溶栓后效果不理想的情况，对患者实施长期抗血小板聚集治疗具有重要意义，可抑制血栓形成，改善预后。但部分ACI患者服用抗血小板药物的疗效并不理想，住院期间可反复发生心脑血管事件，与患者的抗血小板药物抵抗有关，且多为CR〔11〕。目前，有关ACI患者溶栓治疗后抗血小板聚集治疗期间CR的发生机制尚未明确，针对ACI伴CR的患者，为减轻患者预后风险，还应选取其他抗血小板药物治疗。有研究指出，双联抗血小板治疗较单一抗血小板治疗有一定优势，可提高血小板聚集率的改善效果〔12〕。本研究结果提示丁苯酞软胶囊与替格瑞洛双联抗血小板治疗可更好地降低血小板聚集率，发挥较好的抗血栓效果，与上述研究结论一致。替格瑞洛作为新型嘌呤能受体阻滞剂，可通过可逆性与嘌呤能受体结合，阻断受体发挥刺激血栓形成的作用，从而有效抑制新血凝块形成〔13〕。丁苯酞是人工合成的消旋体，可促进血管内皮细胞释放一氧化氮，改善内皮功能，促进微循环，从而减少血栓形成〔14〕。此外，丁苯酞可抑制血栓素A2生成及磷酸二酯酶，其中血栓素A2可以促进血管收缩和血小板聚集，磷酸二酯酶可降解细胞内第二信使，导致细胞内第二信使抗血小板作用降低，因此丁苯酞可减少血管收缩和血小板聚集，提高细胞内第二信使的抗血小板作用，具有较好抗血栓的效果〔15〕。将丁苯酞与替格瑞洛联合用于抗血小板治疗，可通过不同作用机制，更为有效地降低血小板聚集率。

本研究结果还提示丁苯酞软胶囊联合替格瑞洛治疗ACI伴CR可减轻患者神经功能损伤，促进日常生活活动能力恢复。主要原因在于丁苯酞可通过改善血管内皮功能，调整微循环，从而改善梗死灶周围半暗带的血流量，提高脑组织灌注，实现有效血运重建〔16〕。经有效血运重建后，梗死区域的神经细胞损伤见效，存活率高，因此致残风险降低，患者神经功能恢复情况较好，日常生活活动能力得到较好改善〔17〕。另外丁苯酞软胶囊联合替格瑞洛治疗ACI可改善患者氧化应激水平。主要原因在于丁苯酞可通过改善线粒体能量泵，增加患者机体抗氧化能力，从而有效降低氧自由基活性，抗细胞凋亡，改善患者氧化应激相关指标〔18〕。本研究结果还提示丁苯酞软胶囊联合替格瑞洛治疗ACI具有较好的安全性，可能与治疗时间较短，选取例数较少有关，长期治疗的安全性仍待探讨。本研究治疗及随访时间较短，且未对患者炎症免疫相关指标进行探讨，结论尚有一定局限性，应延长治疗及随访时间，增加研究指标，进一步证实丁苯酞软胶囊联合替格瑞洛治疗老年ACI伴CR的优势，以指导未来临床合理治疗ACI。

综上，丁苯酞软胶囊联合替格瑞洛治疗老年ACI伴CR安全性好，可有效抗血小板聚集，促进神经功能恢复，提高日常生活能力，减轻氧化应激反应。