晚期结直肠癌三药联合方案化疗的研究进展

姜志超 张雯 综述 周爱萍 审校

结直肠癌（colorectal cancer，CRC）在全球恶性肿瘤中位居第3位，死亡率居第5位。早期CRC预后较好，5年生存率高达90%，而转移性结直肠癌（meta⁃static colorectal cancer，mCRC）仅为14%［1］。约60%患者初诊时已为局部晚期或发生远处转移［2］。因此，改善晚期CRC患者的生存仍是目前临床工作的重点。

虽然靶向治疗在晚期CRC中显示出了良好的疗效，免疫检查点抑制剂对错配修复缺陷（deficient mismatch repair，dMMR）/微卫星高度不稳定（microsatellite in⁃stability-high，MSI-H）肠癌有效，但全身化疗仍是晚期CRC的主要治疗手段。相较于FOLFOX、FOLFIRI等常用两药联合方案，FOLFOXIRI三药联合方案［奥沙利铂（OXA）、伊立替康（IRI）、氟尿嘧啶（5-FU）］于一线治疗晚期CRC具有良好的客观缓解率（objective response rate，ORR）及生存获益。同时，在局部晚期直肠癌新辅助治疗中，三药联合方案同样具有较好的疗效。因此，FOLFOXIRI方案的优化与应用是近年来晚期CRC领域的研究热点之一。本文拟对三药联合方案实际临床应用中的问题，包括如何基于不同的治疗目标甄别获益人群、筛选合适的患者，如何平衡疗效与不良反应等，进行文献回顾及探讨。

1 FOLFOXIRI 方案的发展及在晚期CRC 姑息化疗中的应用

1.1 FOLFOXIRI方案的诞生

2002年Falcone等［3］首次报道了FOLFOXIRI三药联合方案一线治疗晚期CRC的疗效和安全性，ORR高达71.4%，中位总生存期（median overall survival，mOS）达到26.5个月，自此开启了对晚期CRC三药联合方案的探讨。

1.2 FOLFOXIRI方案在mCRC一线治疗地位的确立

2007年发表的GONO Ⅲ期研究首次证实了FOLFOXIRI三药联合方案较FOLFIRI两药联合方案一线治疗晚期CRC的优势。三药联合方案将ORR提高了26%（60%vs.34%，P＜0.000 1），并有效延长了患者生存期。两组无进展生存期（progression-free survival，PFS）分别为9.8、6.9个月（P=0.000 6）。OS分别为22.6、16.7个月（P=0.032），较两药联合方案延长了近6个月［4］。中位随访60.6个月时，三药联合方案仍具有显著的生存获益，5年生存率提高了7%（15%vs.8%）［5］。HORG Ⅲ期研究同样评价了FOLFOXIRI三药联合方案一线治疗mCRC的疗效。与FOLFIRI方案相比，三药联合方案的OS（21.5个月vs.19.5个月，P=0.337）、疾病进展时间（time to progression，TTP）（8.4个月vs.6.9个月，P=0.17）和ORR（43%vs.33.6%，P=0.168）均显示出获益趋势，但最终未达到统计学差异［6］。HORG研究剂量强度相对较低、老年及体力状态较差的患者所占比例较高或对结果产生一定影响。上述研究初步明确了FOLFOXIRI方案的治疗价值，一线可显著提高ORR，降低死亡风险达29%并有效延长患者生存期［7］。基于现有研究结果，美国国立综合癌症网络临床实践指南（2021.V2）将FOLFOXIRI列为一线治疗转移性CRC 的标准方案之一。

FOLFOXIRI 方案虽然疗效显著，但不良反应明显增加，较两药联合方案3/4级中性粒细胞减少增加了22%（50%vs.28%），3/4级腹泻增加了8%［4］。特别是老年患者3/4 级腹泻更高达32%［8］。因此，FOLF⁃OXIRI方案更适用于年轻、体力状态良好的患者。

1.3 FOLFOXIRI方案联合贝伐珠单抗

FOLFIRI或FOLFOX两药联合方案联合贝伐珠单抗是一线治疗mCRC的标准方案。有研究表明［9］三药联合方案再联合贝伐珠单抗可进一步提高疗效，10个月PFS达到74%，不良反应可耐受。TRIBEⅢ期随机对照研究进一步表明，一线治疗中FOLFOXIRI+贝伐珠单抗疗效显著优于FOLFIRI+贝伐珠单抗，ORR分别为65%和53%（P=0.006），PFS分别为12.1、9.7个月（P=0.003）。三药联合方案3/4级神经毒性（5.2%vs.0）、口腔炎（8.8%vs.4.3%）、腹泻（18.8%vs.10.6%）和中性粒细胞减少发生率（50%vs.20.5%）高于两药联合方案，但两组严重不良事件发生率相当，分别为20.4%和19.7%（P=0.91）［10］。TRIBE2研究进一步确认了三药联合方案联合贝伐珠单抗一线治疗mCRC的疗效，ORR达到62%，PFS为12个月（P＜0.001），OS更长达27.6个月（P=0.033），显著优于FOLFIRI+贝伐珠单抗的9.8个月和22.6个月［11］。

2020版中国临床肿瘤学会（CSCO）指南中FOLF⁃OXIRI+贝伐珠单抗是适合强烈治疗的mCRC 患者的一线标准治疗方案之一（Ⅱ级推荐）［12］。

1.4 FOLFOXIRI方案治疗BRAF突变型CRC

BRAF V600E突变患者预后差，OS约为9～14个月［13］。现有研究显示［13］，FOLFOXIRI方案联合贝伐珠单抗可改善BRAF突变患者的预后。在一项Ⅱ期研究中，FOLFOXIRI+贝伐珠单抗治疗25 例BRAF 突变型mCRC患者，中位PFS（median PFS，mPFS）及OS分别为11.8个月和24.1个月，初步显示出一定疗效。Ⅲ期TRIBE研究的回顾性亚组分析显示，FOLFOXIRI+贝伐珠单抗对BRAF突变患者，OS达到19.0个月，较FOLFIRI+贝伐珠单抗延长了8.3个月（HR=0.54，0.24～1.20）。PFS分别为7.5、5.5个月（HR=0.57，0.27～1.23）［14］。基于现有研究结果，2016版欧洲肿瘤内科学年会（ESMO）指南推荐不可切除的BRAF 突变型mCRC 患者一线接受FOLFOXIRI方案治疗，亟需缩小肿瘤或控制进展的患者可选择FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗［15］。FOLFOXIRI方案用于晚期CRC姑息化疗的相关研究汇总，见表1。

2 FOLFOXIRI方案在局部晚期直肠癌新辅助治疗中的探索

新辅助同步放化疗是局部晚期中低位直肠癌的标准治疗，但放射性肠炎、纤维化、出血、肠功能障碍等不良反应常增加手术难度，影响生存质量［16-18］。FOWARC 研究［19］提示，术前单纯FOLFOX6 新辅助化疗在局部复发率、PFS 上与同步放化疗相当，是潜在的新辅助治疗策略。

FORTUNE研究首次评价了FOLFOXIRI方案新辅助治疗Ⅱ～Ⅲ期直肠癌的疗效。106例患者接受4～6个周期FOLFOXIRI方案化疗，化疗后直肠系膜筋膜阳性或ycT4a/b的患者接受术前放疗。意向性人群R0切除率为98.8%，病理完全缓解（pathological complete response，pCR）率为20.4%，降至Ⅰ期的患者占42.7%。仅接受新辅助化疗患者的pCR率和降期率分别为17.4%和41.3%，与意向性人群相似［20］。2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）会议，Conroy等［21］报告的Ⅲ期随机对照研究初步显示，术前6个周期FOLFOXIRI化疗序贯同步放化疗较单纯新辅助同步放化疗可改善局部晚期直肠癌的3年无病生存（disease-free survival，DFS）率，两组分别为75.7%和68.5%（P=0.034），pCR率由11.7%提高到27.5%（P＜0.001）。上述研究提示单纯FOLFOXIRI三药联合方案在局部晚期直肠癌的新辅助治疗中显示出良好的降期效应和pCR率，有望使部分患者避免放疗，值得深入研究。此外，三药联合方案应用于术前全新辅助治疗模式有望进一步带来生存获益。

3 FOLFOXIRI方案在CRC肝转移转化治疗中的应用

对于不可切除的CRC肝转移，转化治疗起到关键作用。有研究证实，三药±靶向药物在不可切除的CRC肝转移的转化治疗中具有较大的优势，METHEP研究表明对于潜在可切除的CRC肝转移患者，三药联合方案的手术切除率及R0切除率较FOLFOX/FOLFIRI方案明显提高，达到了67%和30%，而两药联合方案仅为40%和23%［22］。GONO研究组的回顾性分析显示，对于初始不可切除的CRC肝转移，FOLFOXIRI+贝伐珠单抗ORR为69%，R0切除率达到30.7%。R0/R1切除者的mPFS（18.1个月vs.10.7个月，P＜0.001）和OS（44.3个月vs.24.4个月，P＜0.001）较R2患者显著延长［23］。提示经三药联合方案再联合贝伐珠单抗治疗后，约1/3不可切除的mCRC实现了手术转化，并获得了R0或R1切除，进而延长了OS。另一项前瞻性Ⅱ期研究显示，FOLFOXIRI+贝伐珠单抗治疗初始不可切除的CRC肝转移，R0切除率较FOLFOX+贝伐珠单抗提高了26%（49%vs.23%），与其他回顾性分析结论一致［24］。

基于三药联合方案高效的肿瘤退缩效力，中国2020版CSCO指南推荐FOLFOXIRI±贝伐珠单抗作为可耐受强烈治疗的病灶潜在可切除mCRC 患者的Ⅰ级推荐方案［12］。

此外，对于RAS/BRAF野生型CRC，FOLFOXIRI联合表皮生长因子受体（epidemal growth factor receptor，EGFR）单抗也显示了高度的转化效力。VOLFI研究［25］显示一线FOLFOXIRI+帕尼单抗治疗RAS/BRAF野生型mCRC，ORR可达到87.3%，较FOLFIRI+帕尼单抗提高了26.7%。整组人群三药联合方案转移灶切除率为33.3%，而转移灶潜在可切除患者的R0切除率达到75%。虽然三药联合方案OS较两药有进一步延长的趋势，但显著性差异。中国的一项Ⅱ期随机对照研究［26］显示，一线FOLFOXIRI+西妥昔单抗治疗初始不可切除的CRC肝转移，无疾病状态（no evidence of disease，NED）的患者比例显著高于FOLFOXIRI方案（62.7%vs.38.2%，P=0.02）。ORR分别为95.5%和76.5%（P=0.004），mOS分别为未达到和33.2个月（P=0.011）。FOLFOXIRI联合EGFR单抗有望成为RAS/BRAF野生型CRC肝转移的又一转化治疗方案，但目前循证医学证据尚不够充分，临床应用较少，仍需进一步积累经验，明确其合适的剂量、不良反应以及生存获益。FOLFOXIRI方案用于晚期CRC肝转移转化治疗的相关研究汇总，见表2。

表1 FOLFOXIRI方案用于晚期CRC姑息化疗的主要研究

表2 FOLFOXIRI方案用于晚期CRC肝转移转化治疗的主要研究

表2 FOLFOXIRI方案用于晚期CRC肝转移转化治疗的主要研究（续表2）

4 FOLFOXIRI方案的剂量优化及方案改良

FOLFOXIRI 方案（OXA 85 mg/m2，IRI 165 mg/m2，5-FU 3 200 mg/m2）虽然疗效突出，但中性粒细胞减少、腹泻、呕吐等3/4级不良反应发生率明显增高，分别达到50%、20%和7%［4］。因此，为了提高治疗的耐受性，多项研究对三药联合方案的剂量优化进行了探索。

4.1 剂量优化探索

日本一项Ⅰ期研究显示，采用较低剂量的FOLFOXIRI 方案（OXA 85 mg/m2，IRI 150 mg/m2，5-FU 2 400 mg/m2）一线治疗晚期CRC 也可获得良好的ORR（89%），且3/4 级腹泻（0%）、呕吐（3%）、中性粒细胞减少（27%）等发生率远低于GONO 研究的20%、7%和50%。JACCRO CC-11 研究［27］中，上述剂量三药联合方案再联合贝伐珠单抗疗效与既往研究相当，ORR 达到75.8%，但3/4 级血液学毒性下降了17%～19%。国内一项研究也显示，降低剂量的FOLFOXIRI 方案（OXA 85 mg/m2，IRI 150 mg/m2第8天给药，5-FU 2 400 mg/m2）的ORR为66.7%，3/4级白细胞减少（41.7%），腹泻（25%），中性粒细胞减少（16.7%）等不良反应发生率均低于既往研究［28］。上述研究初步显示了降低伊立替康和氟尿嘧啶剂量的FOLFOXIRI 方案可能并不影响疗效，且耐受性更佳，但尚需随机对照研究进一步证明。

4.2 方案改良

因卡培他滨（CAP）口服方便且与5-FU疗效相当，一些研究将其用于mCRC三药联合方案。一项Ⅰ期研究显示，CAPRINOX方案（OXA 100 mg/m2，IRI 160 mg/m2，CAP 950 mg/m2bid，每21 天为1 个周期）治疗39 例晚期CRC，ORR为67%，初步疗效良好。3/4级不良反应发生率为61%，中性粒细胞减少（56%）和腹泻（15%）发生率与GONO研究相当［29］。国内一项回顾性研究中，CAPRINOX 方案（OXA 85 mg/m2，IRI 150 mg/m2，CAP 1 000 mg/m2）与FOLFOXIRI方案的ORR、PFS及R0切除率相当（P＞0.05），虽然3/4级不良反应发生率略高（46.4%vs.33.3%，P=0.263），但无显著性差异［30］。上述研究初步表明，CAPRINOX 在疗效及安全性上可能与FOLF⁃OXIRI相当，但卡培他滨口服给药更便捷，是潜在的替代方案，但其临床应用价值及安全性仍需进一步探讨。

5 一线FOLFOXIRI方案进展后的治疗选择

一线FOLFOXIRI方案进展后二线治疗药物有限，后续治疗策略需进一步探讨。有研究显示［31］，一线CAPRINOX方案有效或稳定的mCRC患者，在进展后接受含奥沙利铂或伊立替康的两药联合方案或单药伊立替康化疗，mOS明显长于未化疗者（28个月vs.23个月），疾病控制率（disease control rate，DCR）达到61%。TRIBE-2研究进一步显示FOLFOXIRI+贝伐珠单抗有效或稳定的患者在进展后继续原方案治疗二线mPFS达到6.5个月，而FOLFOX进展后序贯FOLFIRI二线mPFS则为5.8个月（P=0.024）。这种优势也体现在OS上，分别为27.6个月和22.6个月（P=0.033）［11］。上述研究表明一线三药联合方案获益的患者进展后再挑战使用原方案或选择FOLFOX/FOLFIRI方案仍然可能有效，超过60%患者肿瘤可得到控制。

6 结语

FOLFOXIRI方案±靶向药物是mCRC标准化疗方案，较两药联合方案OS更长，ORR更突出。作为CRC肝转移的转化治疗，三药±靶向药物肿瘤退缩效力及R0切除率更高，为推荐治疗策略之一。获益患者治疗进展后，再挑战原方案或选择两药联合方案仍可带来生存获益。虽然三药联合方案在mCRC姑息和转化治疗中均具有良好疗效，但综合安全性等因素，需谨慎选择患者。高龄、体力状态较差的患者暂不推荐FOLFOXIRI方案化疗。降低剂量的改良三药联合方案初步显示出一定疗效及安全性优势，值得进一步探索。综上所述，FOLFOXIRI三药联合方案的不断优化及改良方案的探索有望为晚期CRC患者提供更好的治疗选择。