血脂代谢与胃癌发病风险相关性的病例对照研究

阎巍 刘俊田 刘子豪 李世霞 李宏

胃癌是全球常见的恶性肿瘤之一，高发于东亚国家和地区，全球发病率在恶性肿瘤中位居第6 位，死亡率高达第3 位［1］。中国胃癌的发病率及死亡率均居于恶性肿瘤第2 位［2］。胃癌发病的常见高危因素有高盐饮食、腌熏煎烤炸食品摄入、饮食不规律、幽门螺旋杆菌感染等。近年来，随着人们生活水平的提高，脂代谢异常发生率显著增高，血脂异常所引起的异常脂代谢调节机制参与促进多种肿瘤的发生和发展，但是目前胃癌与血脂代谢水平的相关报道较少，本研究通过胃癌患者的病例-对照研究，探讨血脂与胃癌发病风险及临床病理特征之间的关系。

1 材料与方法

1.1 病例资料

回顾性分析2016年3月至2017年6月天津医科大学肿瘤医院诊治的胃癌患者的临床资料。纳入标准：1）经组织病理学确诊的胃腺癌患者；2）有完整的临床病理资料，所有临床病理分期根据第8版胃癌pTNM分期标准评价；3）有完整的随访资料。排除标准：1）组织活检前接受放化疗；2）高血脂相关的其他慢性疾病或传染病患者；3）有其他恶性肿瘤史的患者；4）未长期规律服用调脂药物。根据上述标准，共纳入胃癌患者1 072例。同时随机选取同期在本院行健康体检的1 084例非肿瘤患者作为对照组，所有对照组人员均无服用调脂药物史。

根据世界卫生组织（WHO）关于吸烟情况调查方法的标准化建议，本研究将每天吸卷烟1 支以上，连续或累计6 个月的人群定义为有吸烟史人群；根据《中国慢性病及其危险因素监测报告2007 标准》，本研究将单次饮酒超过5个标准饮酒单位（女性为4个标准饮酒单位）的人群定义为有饮酒史人群。

1.2 方法

采集研究对象空腹12 h后的清晨静脉血5 mL，使用日立全自动生化分析仪（7600）及原装试剂（购自日本日立株会社），酶法检测血清总胆固醇（total cholesterol，TC）和血清甘油三酯（triglyceride，TG），酶直接法检测血清高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL）和血清低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL）。正常水平参考范围：TG为0.4～1.8mmol/L，TC为2.8～5.2mmol/L，HDL为1.07～1.89 mmol/L，LDL为0～3.1 mmol/L。

1.3 统计学分析

采用SPSS 20.0软件进行统计学分析。胃癌组及对照组年龄、TC、TG、HDL 和LDL 水平均属于正态分布，采用进行描述，采用t检验对不同分组进行两两组间差异分析；胃癌组与对照组间家族史、吸烟史、饮酒史及胃癌患者分期与血脂异常的比较采用χ2检验及Fisher 精确检验。胃癌发病风险应用Logistic回归进行分析。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

胃癌组共纳入胃癌患者1 072 例，平均年龄为（60.579±10.337）岁，其中男性781 例，女性291 例。对照组共纳入健康者1 084 例，平均年龄为（60.033±10.626）岁，其中男性783 例，女性301 例。胃癌组与对照组年龄、性别、家族史、吸烟史、饮酒史组间比较均无显著性差异（均P＞0.05）。

2.2 胃癌患者和对照组人群血脂水平比较

胃癌患者的血清TG、LDL水平高于对照组，HDL水平低于对照组，差异均具有统计学意义（均P＜0.05）。其中男性胃癌患者血清LDL水平高于对照组，HDL水平低于对照组。女性胃癌患者血清TG、LDL水平高于对照组，HDL水平低于对照组，差异均具有统计学意义（均P＜0.05，表1）。根据血脂正常水平参考值范围，胃癌患者的血清HDL、LDL异常率显著高于对照组，差异均具有统计学意义（均P＜0.05）。其中男性胃癌患者血清HDL、LDL异常率显著高于对照组。女性胃癌患者血清TG、HDL异常率显著高于对照组，差异均具有统计学意义（均P＜0.05）。

表1 胃癌组和对照组血脂水平的比较

2.3 血脂水平与胃癌发病风险的相关性分析

因血脂水平受年龄因素影响，本研究将年龄纳入Logistic回归以校正混杂因素。经多因素回归分析证实，HDL［OR=0.616（0.493～0.771）］及LDL［OR=1.570（1.357～1.815）］与胃癌的发病风险呈正相关。在男性中HDL［OR=0.652（0.492～0.865）］及LDL［OR=1.549（1.313～1.826）］与胃癌的发病风险呈正相关。在女性中TG［OR=1.324（1.074～1.632）］、LDL［OR=1.471（1.047～2.066）］与胃癌的发病风险呈正相关，HDL［OR=0.446（0.302～0.661）］与胃癌的发病风险呈负相关（表2）。

2.4 血脂水平与胃癌临床病理特征相关性分析

在所有患者中，TG 升高常见于远端胃癌、N0 与N1 期患者以及TNM 分期为Ⅰ、Ⅱ期的患者；TC 升高常见于远端胃癌、T 分期、N 分期及TNM 分期较早的患者；HDL 降低多见于低、未分化胃癌，差异均具有统计学意义（均P＜0.05，表3）。

男性患者中，TG 升高多见于N0、N1 期患者和TNM分期为Ⅰ、Ⅱ期的患者；TC升高多见于T分期、N分期及TNM分期较早的患者；HDL降低多见于低、未分化胃癌（表4）。女性患者中，TC增高更常见于T分期和TNM 分期较早的胃癌患者，差异均具有统计学意义（均P＜0.05，表5）。其余因素与胃癌患者血脂水平并无显著相关性。

表2 血脂水平与胃癌发病风险的相关性分析

表3 血脂水平与胃癌患者临床病理特征的相关性

表3 血脂水平与胃癌患者临床病理特征的相关性（续表3）

表4 男性血脂水平与胃癌患者临床病理特征的相关性

表5 女性血脂水平与胃癌患者临床病理特征的相关性

3 讨论

血脂异常是指人体内脂蛋白的代谢异常，通常表现为TG、TC 和LDL 升高和（或）HDL 降低，血脂代谢异常与包括肿瘤在内的多种慢性疾病相关。血脂异常与癌症相关性的首次报道是在1909年，研究者发现在其制作病理切片时因为“脂肪性晶体”的存在使得肿瘤组织不能被酒精固定。近些年多项研究表明血脂异常是诱发多种肿瘤的因素，魏丽娟等［3］在乳腺癌的研究中表明血脂异常与乳腺癌的发生相关，并且HDL 降低和TG 升高可以促进乳腺癌的进展；Choi 等［4］的研究中表明低水平的HDL 会增加结直肠癌的发病风险。

目前，关于血脂代谢和胃癌相关性的研究较少且结论不一致。Hashimoto 等［5］认为代谢异常型肥胖患者，相对于代谢健康型肥胖患者来说，发生胃癌的风险增加。因此，该研究认为对于胃癌的发生更应该关注血脂代谢异常，而不是肥胖本身。本研究中胃癌患者血清中的TG、TC、LDL 水平高于对照组，HDL水平低于对照组。另有多项研究表明多种降脂药物（他汀）或抗糖尿病药物（二甲双胍）的使用可降低癌症发病风险［6-7］。Campos 等［8］研究表明，作为细胞内脂质结合蛋白（iLBPs）之一的脂肪酸结合蛋白（FABP5），参与了调节脂肪酸的摄取、转运和代谢，在多种恶性肿瘤中呈高表达。有研究证实转录因子STAT5A是参与FABP5促癌的主要分子机制［9-10］。

血清中TG水平与胃癌相关性的研究结果也并非一致。Lindkvist 等［11］研究表明，当TG 作为一个连续变量时，可观察到其增高与胃癌发病显著相关。Kim等［12］研究表明，较高的TG 水平与胃癌的风险增加有关。本研究中虽然胃癌患者的血清TG水平高于对照组，但是这种差异在女性患者中更为显著，并且TG升高仅在女性中是胃癌发病的风险因素。但是胃癌患者随着疾病的进展，TG水平逐渐降低，可能与胃癌患者纳差、肿瘤消耗增多、营养状态持续下降相关。

本研究中，T、N 和TNM 分期较晚的胃癌患者TC水平降低。石红兵等［13］认为血清中LDL-C 是TC 的主要载体，60%～70%的TC存在于LDL-C中，胃癌是LDL-C 高代谢的肿瘤，肿瘤对TC 摄取需求增加后，LDL-C可携带TC进入肿瘤细胞，随后被分解，因此造成血清TC、LDL-C下降。肖敏等［14］研究发现，胃癌患者有低脂血症倾向并与淋巴结转移相关。该研究认为肿瘤细胞过度增殖使患者体内血脂及脂蛋白发生特异的改变。Kang等［15］研究发现，较低的血清TC和HDL 水平均与胃癌发生相关，认为载脂蛋白ε2 等位基因的异常参与血清TC 水平的调控。Matsubara等［16］认为术前总胆固醇-淋巴细胞评分常与不良预后有关，可以作为胃癌生存的一种新的免疫营养预测指标。

Nam等［17］研究表明，低水平的血清HDL增加了2.67倍胃癌发展的风险。Lindkvist等［11］研究也表明，较低的HDL水平与胃癌的风险增加有关。Soran等［18］的研究表明，HDL的抗氧化特性对肿瘤的进展有抑制作用，氧化剂可损伤正常细胞的DNA，促进其向癌细胞的转化，而HDL主要代谢机制就是去除有害氧化剂，从而能够减少细胞损伤，阻止细胞癌变。本研究表明，血清HDL水平是胃癌发病的重要风险因素，在胃癌患者中HDL的水平与分化较差的病理类型相关。

综上所述，胃癌患者中血清中的TG、TC、LDL 水平高于对照组，HDL水平低于对照组，HDL、LDL与胃癌的发病风险显著相关，在女性中TG 也与胃癌的发病风险显著相关。但在胃癌患者中随着疾病的进展，患者肿瘤消耗日趋增长，营养状态持续下降，血脂水平逐渐降低。