针灸治疗缺血性中风后脑白质损伤的Meta分析*

李若阳，陈榆舒，李彦橙，陈柏君，熊 磊△，郜发宝△

(1.云南中医药大学,云南 昆明 650500； 2.四川大学华西医院，四川 成都 610041)

脑卒中又名中风(Stroke)作为一种常见中老年急性脑血管疾病，病死率约占总发病人数的30%，其病因多是由于脑部血管突然破裂或阻塞而导致的脑微循环异常，其中缺血性脑卒中则是由于脑供血中断引起的其中一个类型[1]。中风后，细胞如凋亡、炎症和分离等各种连锁样病变会致使大脑病灶区域甚至更偏远区域的脑白质完整性降低。先前有研究表明，脑白质完整性的破坏与局部和远端相关区域的功能缺陷有关，即使在非病灶区的缺血性半球同样也是如此[2]。许多的研究强调，中风后的初始行为缺陷和功能恢复可能依赖于皮质纤维的完整性[3-4]。因此，脑白质完整性可作为可靠预测指标来评估脑卒中患者运动功能恢复的机制。其中扩散张量成像(Diffusion Tensor Imaging,DTI)是目前公认的评估脑缺血白质损伤程度相当成熟的一项影像学技术。

目前，已有许多临床研究报道证实针灸治疗缺血性中风脑白质损伤取得了良好的疗效。但是，有关针灸治疗缺血性中风后引起的脑白质损伤的效果尚未得到循证医学证实[5]。因此，本研究采用Meta分析法从DTI测得的各向异性分数(Fractional Anisotropy，FA)、表观弥散系数值(Apparent Diffusion Coefficient,ADC)、相对表观弥散系数值(relative Apparent Diffusion Coefficient,rADC)即病灶侧与对侧ADC的比值、平均弥散率(Mean Diffusivity,MD)4个与脑白质纤维束相关的影像学指标来评价针灸治疗缺血性中风后脑白质损伤的效果。

1 资料与方法

1.1 文献检索

1.1.1 检索数据库 英文[Pubmed、Excerpt Medica Database(Embase)、考克兰图书馆数据库]，中文[CNKI、WANFANG、CBM]。

1.1.2 检索策略 采用主题词与自由词相结合的方式进行检索。中文检索式为(脑梗死OR中风OR脑卒中OR脑缺血)AND(针灸OR电针OR针刺OR腹针OR埋针)AND(弥散张量成像OR DTI OR脑白质OR纤维束)。英文检索式为Search(Strokes OR Cerebrovascular Accident OR Cerebrovascular Accidents OR CVA OR Cerebrovascular Apoplexy OR Apoplexy, Cerebrovascular OR Vascular Accident, Brain OR Brain Vascular Accident OR Brain Vascular Accidents OR Vascular Accidents, Brain OR Cerebrovascular Stroke OR Cerebrovascular Strokes OR Stroke, Cerebrovascular OR Strokes, Cerebrovascular OR Apoplexy OR Cerebral Stroke OR Cerebrovascular Accidents, Acute) AND (Diffusion Tensor Imaging OR Imaging, Diffusion Tensor) AND (Pharmacopuncture OR Acupuncture)。检索时间范围为数据库建库起至2019年8月。

1.2 纳入标准

仅限随机对照试验(RCT)，其他如盲法、分配和隐藏无限制。

1.3 研究对象

所有符合《中风病诊断与疗效评定标准》(试行)[6]或《中国急性缺血性脑卒中诊治指南》[7]或《缺血性脑卒中患者临床神经功能缺损程序评分标准(1995)》[8]或公认的缺血性脑卒中患者。治疗方案:治疗组采用针灸治疗及其联合其他措施治疗方式，对照组用除针灸以外的其他治疗方式，患者都接受过核磁弥散成像的检查，DTI的感兴趣区(Region of Interests ROI)尽量包括内囊后肢及病灶区且可获得ROI的FA值或ADC值或MD值。

1.4 疗效指标

1.4.1 主要指标 各向异性分数(Fractional Anisotropy，FA)。

1.4.2 次要指标 表观弥散系数值(Apparent Diffusion Coefficient,ADC)、相对表观弥散系数值(Relative Apparent Diffusion Coefficient,rADC)和平均弥散率(Mean Diffusivity,MD)。

1.5 文献排除标准

非临床患者为研究对象的文献；重复发表过的文献；诊断标准不明确或者相关结局指标不明确的文献。

1.6 文献筛选及数据提取

两位评价员对这些出版物进行了全面而独立的评审，并进行交叉比对。有分歧时由第三方来予以仲裁评定。提取的数据项目:题目、第一作者的姓名、纳入研究的基线特征(样本量、患者年龄和治疗措施等)、发表年份、偏倚风险相关因素(随机分组方法、盲法等)和结局数据(FA、ADC、rADC和MD)。以上数据如有模糊疑问等可尝试通过联系原文第一作者进行信息的补充。

1.7 系统分析Meta分析

应用相关统计软件RevMan 5.3版进行统计。连续变量时采用其权重的均差(Mean Difference，MD)，以95%为两者的可信区间(Confidence Intervals，CI)表示。当各指标异质性结果显示I2<50%且P>0.1时，提示异质性较小，用固定效应模型。当结果显示I2>50%且P<0.1时提示异质性过大，处理方法为：切换成随机效应模型；逐一排除纳入文献进行敏感性分析。潜在的发表偏倚是通过对漏斗图进行非正式的视觉检查来确定的。

1.8 风险评估

依据Cochrane Handbook 5.1.0中推荐的质量评价量表Risk of Bias Table对纳入文献进行质量评价，包括报告偏倚(reporting bias)、测量偏倚(detection bias)、实施偏倚(performance bias)、选择偏倚(selection bias)、失访偏倚(attrition bias)及其他偏倚(other bias)6部分内容。每部分评价内容依据Cochrane Handbook 5.1.0中的标准可判断为高、中和低风险。

2 结果

2.1 文献检索结果

经检索发现中英文共100篇潜在文献。 初步筛查重复研究和无关研究剩余38篇文献。 其中29篇未达到标准并被排除在外。 最后，总共纳入了9项研究进行最终的荟萃分析[9-17]。图1阐述了搜索策略的流程，其中包含排除研究的原因。纳入文献的基本特征见表1。

图1 文献筛选流程图

2.2 风险评估

对纳入的研究采用Cochrane 手册5.1.0偏倚风险评估工具进行评价。所有纳入研究的偏倚风险评估纳入文献均提及随机分配，其中只有4篇文献[11-12,16-17]描述了随机数字法作为其分配方法; 只有2 篇文献[11-12]提到了采用单盲盲法; 其余文献均未予以清楚描述。1篇文献[15]的结局数据不完整，即病人脱落数量不明确。纳入文献的偏倚风险评估见图2。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 FA值 8篇文献[9,11-17]报道了治疗前后FA值的变化，共纳入221例，针灸组113例，对照组108例。研究间存在统计学异质性(P=0.002，I2=69%)，采用敏感性分析后排除可能引起异质性的1篇文献[16]后，发现其无统计学异质性(P=0.66，I2=0%)，采用固定效应模型。Meta分析结果显示，针灸组FA值高于对照组，差异有统计学意义[MD=0.03，95% CI(0.00，0.05)，P=0.04]。见图3。

表1 纳入文献的基本特征

图2 风险偏倚分析

图3 两组FA值比较

2.3.2 ADC值 4篇文献[9,11,15-16]报道了治疗前后ADC值的变化，共纳入103例，针灸组53例，对照组50例。研究间无统计学异质性(P=0.78，I2=0%)，采用固定效应模型。Meta分析结果显示，针灸组ADC值高于对照组，差异有统计学意义[MD=0.10，95% CI(0.05，0.14)，P<0.000 01]。见图4。

2.3.3 rADC值 有3篇文献[10,13-14]报道了治疗前后rADC值的变化，共纳入105例，针灸组52例，对照组53例。研究间存在统计学异质性(P=0.000 3，I2=87%)，采用随机效应模型。Meta分析结果显示，两组rADC差异无统计学意义[MD=-0.22，95% CI(-0.66，0.21)，P=0.32]。见图5。

2.3.4 MD值 2篇文献[11-12]报道了治疗前后ADC值的变化，共纳入60例，治疗组31例，对照组29例。研究间无统计学异质性(P=0.39，I2=0%) ，采用固定效应模型。Meta分析结果显示，针灸组MD值高于对照组，差异有统计学意义[MD=0.65，95% CI(0.15，1.14)，P=0.01]。见图6。

图4 两组ADC值比较

图5 两组rADC值比较

图6 两组MD值比较

2.3.5 偏倚分析 对关于缺血性卒中后FA值变化的文献绘制漏斗图,见图7。结果显示，图7中的散点都集中分布在无效线两侧，漏斗图基本对称，提示根据FA值纳入的文献存在发表偏倚的可能性较小。

图7 FA值Meta分析漏斗图

3 讨论

缺血性脑卒中属于中医学“中风”范畴，分为中经络证和中脏腑证两大证型[18]。沈金鳌在《杂病源流犀烛·中风源流》中指出：“中经者在表，多著四肢，盖中脏者病在里，多滞九窍。”其中急性脑缺血多为中经络证[19]。病因多为阴阳失调从而使得气血逆乱或脑脉痹阻所致。近年来，中医尤其是针灸在治疗缺血性脑卒中上有了非常大的突破，而影像学作为一门直观的检测手段，具有无创伤性、可重复性以及高的时间、空间分辨率等特点，能从微观形态结构及其功能变化提供诊断信息，有了影像学的结合，对中医药疗效在神经学领域的推广和发展必然大有裨益。扩散张量成像(DTI)是通过测量水的三维(3D)特征运动来深入了解组织的微观结构[2-4]。可以通过将原始数据拟合到体素中来计算组织水在体素内的扩散特性，从而产生多个影像学指标，如FA、MD和ADC等[20-21]。

本研究几组分析结果显示，针灸组患者经干预后病灶区FA值和MD值均高于对照组，且具有统计学意义，提示针灸对脑卒中后脑白质的恢复有着良好的效果。大脑白质是高度定向的神经纤维结构，研究发现脑白质中的水分子沿轴突结构优先相对各向异性的运动，并且在垂直方向上受阻。脑白质的损伤可能会影响水的扩散性，从而改变DTI信号。 FA值反映脑白质的方向性和扩散各向异性程度，因此用作评估脑白质完整性的指标， MD值代表水分子的平均扩散系数[22-23]， 反映分子整体的弥散水平和弥散阻力的整体情况，MD越大，组织内所含自由水分子则越多，FA和MD值的大小与脑白质的恢复情况往往是呈正相关的。杜鹏等[24]研究脑白质纤维束成像在桥脑梗死后运动功能恢复的相关性，发现患者随着治疗时间的延长，患侧的FA值均有明显的升高。

本研究中另有一统计学意义的指标ADC值经针灸干预后病灶区ADC值均不同程度地较对照组升高。ADC值的大小代表着被测部位的水分子扩散特征，与脑白质的髓鞘结构相关，慢性期的脑卒中患者ADC值的升高经常意味着患者梗死灶周围脑白质以及神经功能的改善，有学者基于ADC值评估高压氧治疗对急性脑梗死患者神经功能的治疗情况。经治疗后，发现其病灶区的ADC值较对照组均有不同程度地上升[25]。但与其他指标不同，ADC的变化情况可能与患者处于不同发病期以及ROI取点的不同有关，这或许也是本研究中的rADC结果无统计学意义的原因之一。本研究中因涉及ADC和rADC的文献太少，无法进行更为严谨的亚组分析，结果不具有代表性。

本研究存在如下不足之处：①检索出的相关临床文献数量太少尤其按标准纳入后更少，存在发表偏倚的可能性较大;②纳入的文献关于随机分配方式、随访情况和分配隐藏等方面大部分文献均没有交代清楚。因此，不能排除选择偏倚、报告偏倚等，提示其文献质量都不是很高;③本研究中涉及ADC值及rADC的文献量及案例均太少，故无法按时间点发病期精确归类进行亚组分析，分析出的结果在某种程度上不具有很大的指导性意义。

综上所述，根据Meta分析结果，针灸对于中风后脑白质损伤的恢复效果优于单纯西医常规康复治疗。但由于纳入研究的文献质量以及数量均较低，期待上述结果能有更合理研究设计、大样本和多中心的随机双盲对照试验研究，从而为针灸改善中风后脑白质损伤的临床疗效提供更多的依据。